慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者血清HBV標(biāo)志物水平變化及其與MELD評分的關(guān)系

魯旭，韓濤，李瑩，張倩

（1天津醫(yī)科大學(xué)第三中心臨床學(xué)院，天津 300170;2天津市第三中心醫(yī)院，天津市肝膽疾病研究所，天津市人工細(xì)胞重點實驗室）

我國85%以上的肝衰竭是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的［1］，其中慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）是最常見的兩個類型，其病情嚴(yán)重、并發(fā)癥復(fù)雜、病死率極高。乙型肝炎（簡稱乙肝）表面抗原（HBsAg）是HBV的外殼蛋白，在HBV感染和致病中發(fā)揮重要作用［2］。乙肝e抗原（HBeAg）是HBV在體內(nèi)復(fù)制活躍的標(biāo)志之一。乙肝核心抗體（HBcAb）可用作HBV感染和病毒復(fù)制指標(biāo)［3，4］。終末期肝病模型（MELD）被廣泛用于評價終末期肝病的嚴(yán)重程度和預(yù)后［5］。本研究觀察了ACLF、CLF患者血清HBV標(biāo)志物水平變化，并分析其與MELD評分的相關(guān)性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月～2015年1月收治的ACLF患者62例（ACLF組），男48例、女14例 ，年齡（48.3±11.1）歲，其中 HBeAg陽性33例;CLF 患者52例（CLF組），男41例 、女11例，年齡（48.02±7.68）歲，其中 HBeAg陽性 24例;慢性乙肝（CHB）患者50例（CHB組），男36例 、女14例 ，年齡（44.9±11.5）歲，其中 HBeAg陽性21例。各組性別、年齡資料有可比性。均依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》［6］、《肝衰竭診療指南》［7］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，排除合并其他類型病毒性肝病、其他原因造成的肝損害者，排除原發(fā)性肝癌患者。

1.2 血清HBsAg、HBeAg、HBcAb檢測 三組在入院次日清晨空腹采肘靜脈血，4℃、3 000 r/min離心15 min，取上層血清。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清HB-sAg、HBeAg、HBcAb;陽性參考值范圍:HBsAg ＞0.05 IU/mL，HBeAg ＞1.00 S/C.O，HBcAb ＞1.00 S/C.O。

1.3 肝腎功能指標(biāo)檢測及MELD評分計算 采用全自動生化分析儀檢測ACLF組、CLF組血清白蛋白（ALB）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、膽堿酯酶（CHE）、肌酐（Cr）。采用全自動立式血凝分析儀測算國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。MELD 評分:R=9.6×ln（肌酐水平）+3.8×ln（膽紅素水平）+11.2×ln（INR）+6.4×病因，結(jié)果取兩位小數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗;偏態(tài)計量資料以中位數(shù)（M）和四分位間距（QR）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清 HBsAg、HBeAg、HBcAb水平比較 ACLF組、CLF組血清HBsAg水平降低，與CHB組相比，P均＜0.05。ACLF組、CLF組HBeAg陽性者血清HBsAg水平低于 CHB組（P均 ＜0.01）。CLF組HBeAg陰性患者血清HBsAg水平低于CHB組（P＜0.05）。CHB 組內(nèi)，HBeAg陽性、HBeAg陰性者血清HBsAg、HBcAb 水平相比，P均 ＜0.05。三組 HBeAg、HBcAb水平兩兩相比，P均＞0.05。詳見表1。

表1 三組血清HBsAg、HBeAg、HBcAb水平比較

2.2 ACLF組、CLF組肝腎功能指標(biāo)及MELD評分比較 ACLF組、CLF組血清 ALB、ALT、TBIL、CHE及MELD評分相比，P均＜0.01。見表2。

表2 ACLF組、CLF組肝腎功能指標(biāo)及MELD評分比較（±s）

表2 ACLF組、CLF組肝腎功能指標(biāo)及MELD評分比較（±s）

注:與 ACLF 組相比，ΔP ＜0.05。

組別 ALB（g/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） CHE（U/L） Cr（μmol/L） INR MELD 評分（分）ACLF 組 29.90 ±4.99 458.76 ±438.02 275.25 ±105.20 2 765.08 ±1 385.21 67.52 ±27.70 2.53 ±0.88 23.65 ±5.23 CLF 組 25.33 ±4.46Δ 155.37 ±303.22Δ 141.52 ±108.86Δ 1 853.60 ± 726.03Δ67.17 ±32.04 2.36 ±0.42 19.73 ±5.01Δ

2.3 ACLF、CLF 組血清 HBsAg、HBeAg、HBcAb 水平與MELD評分的相關(guān)性 ACLF組中，HBeAg陽性者血清 HBsAg 水平與 MELD 評分（r=0.096，P=0.594）、HBeAg 與 MELD 評分（r=-0.218，P=0.223）、HBcAb與MELD 評分（r=-0.077，P=0.668）均無相關(guān)性;HBeAg陰性者血清HBsAg水平與MELD評分（r=-0.219，P=0.253）、HBcAb 與 MELD 評分（r=0.089，P=0.678）均無相關(guān)性。CLF組中，HBeAg陽性者血清HBsAg 水平與 MELD 評分（r=-0.071，P=0.741）、HBeAg與 MELD 評分（r=0.075，P=0.727）、HBcAb 與MELD 評分（r=0.089，P=0.678）均無相關(guān)性;HBeAg陰性者血清HBsAg水平與MELD評分（r=0.145，P=0.462）、HBcAb 與 MELD 評分（r=0.148，P=0.452）均無相關(guān)性。

3 討論

肝衰竭是多種因素引起嚴(yán)重肝臟損害導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙的一組臨床癥候群。在我國，慢性HBV感染是導(dǎo)致肝衰竭最主要的因素。傳統(tǒng)HBV標(biāo)志物是目前用于診斷HBV感染的指標(biāo)。HBsAg是HBV的外殼蛋白，在HBV感染和致病中發(fā)揮重要作用［2］。HBeAg是HBV在體內(nèi)復(fù)制活躍的標(biāo)志之一，其發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換意味著HBV復(fù)制活性降低或病毒變異。HBcAb是HBV感染和病毒復(fù)制的指標(biāo)［3，4］。本研究結(jié)果顯示，ACLF組、CLF組血清HBsAg水平較CHB組降低，與既往研究［8］結(jié)果一致，且三組中HBeAg陽性患者血清HB-sAg水平變化也符合該趨勢。分析原因:在CHB發(fā)展為肝衰竭的過程中，伴隨著肝細(xì)胞大量壞死、功能性肝細(xì)胞容積減少等諸多損傷，肝細(xì)胞是HBsAg的主要表達(dá)場所［9］，肝細(xì)胞被破壞必然導(dǎo)致血清HBsAg水平下降［10］。而ACLF組與CLF組血清HBsAg水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于這兩組患者肝功能均較差而使區(qū)別不明顯。三組HBeAg、HBcAb水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，前者出現(xiàn)的原因可能是由于HBeAg水平受抗病毒藥物治療的影響，而本研究未針對是否抗病毒治療及抗病毒療程進(jìn)行分組;后者可能與樣本數(shù)量有限有關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)，CHB組HBeAg陽性患者HBsAg水平高于陰性患者，此結(jié)果與文獻(xiàn)［11］一致，造成這種差異的原因一方面可能是HBeAg陰性的CHB患者肝內(nèi)HBV DNA水平通常較低［12］，另一方面可能是HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)陰的患者機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)較強(qiáng)、肝細(xì)胞損傷較重，導(dǎo)致依賴肝細(xì)胞產(chǎn)生的 HBsAg水平下降［13］。

MELD是預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后的良好模型，評分越高，預(yù)后越差［14］。HBV相關(guān)肝衰竭的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，單一病毒學(xué)指標(biāo)無法準(zhǔn)確評估病情和預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，ACLF組MELD評分高于CLF組，原因可能是ACLF發(fā)生在CHB的基礎(chǔ)上，平時病情較為穩(wěn)定，在某些急性損傷因素作用下，會出現(xiàn)肝功能急劇惡化并較快進(jìn)展為多系統(tǒng)器官功能衰竭;另外，MELD評分是以血清TBIL、Cr和INR計算得出，ACLF組與 CLF組 ALB、ALT、TBIL、CHE差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，可能也是造成這種差異的原因［15］。ALT和TBIL可反映肝衰竭患者肝臟損傷程度，ALB和CHE反映肝臟合成功能。CLF是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝功能進(jìn)行性減退，肝纖維化嚴(yán)重，大量肝細(xì)胞功能喪失，合成ALB和CHE的能力較ACLF患者差。而ACLF發(fā)病過程以急性或亞急性為主［16］，殘存肝實質(zhì)細(xì)胞數(shù)相對較多，炎癥反應(yīng)程度相對更加劇烈。我們還發(fā)現(xiàn)，ACLF組、CLF 組血清 HBsAg、HBeAg、HBcAb水平與MELD評分均無相關(guān)性，提示肝衰竭患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后與HBV標(biāo)志物水平無明確相關(guān)，檢測HBV標(biāo)志物無法用來評價預(yù)后。

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