左乙拉西坦對兒童良性外側裂癲癎夜間睡眠結構的影響

山東聊城市第四人民醫(yī)院腦電圖室* 朱玉珍 楊玉芳 陳該文

兒童良性外側裂癲癎（BECT）又稱伴中央-顳區(qū)棘波灶的兒童良性癲癎[1]，是兒童期特發(fā)的、局灶性、年齡依賴性癲癎，是兒童期最常見的癲癎綜合癥之一，約占兒童良性癲癎的13%~25%[2,3]。BECT異常放電與睡眠緊密相關，在睡眠期明顯增多，抗癲癎藥物在控制癲癎發(fā)作的同時，也可能會改變睡眠結構。本研究旨在進一步探討左乙拉西坦對兒童良性外側裂癲癎患兒夜間睡眠結構的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集2011年12月-2013年12月在聊城市第四人民醫(yī)院兒內神經科就診首次診斷為BECT的患兒22例。男性14例，女性8例，年齡4～11歲，平均年齡（7.1±2.4）歲，診斷標準全部符合國際抗癲癎聯(lián)盟2001年第五次關于癲癎國際分類中BECT的診斷標準：（1） 發(fā)病年齡在12歲以前；（2） 臨床發(fā)作表現(xiàn)為典型的外側裂癲癎，少數(shù)發(fā)展為肢體強直陣攣性癲癎，一般在剛入睡或醒前發(fā)作，清醒時少有發(fā)作[4]；（3）腦電圖背景活動正常，發(fā)作間期睡眠誘發(fā)可見一側或雙側中央-顳區(qū)棘、尖波發(fā)作，少數(shù)常規(guī)腦電圖也可見異常；（4） 神經系統(tǒng)無器質性病變，病人無智能障礙。入組標準：（1）在接受本組治療前14 d未經過其他抗癲癎藥物治療；（2）發(fā)作頻率低，平均每月 1 ~ 2 次，并且在記錄的近 3 天沒有發(fā)作；（3）無睡眠障礙；（4） 近 2周沒有使用影響睡眠的藥物。

二、檢測方法

睡眠描記儀和技術 采用日本光電EEG-1518K多導睡眠監(jiān)測儀( polysomnograph，PSG)，按照國際標準系統(tǒng)安置銀-氯化銀圓盤電極，以雙耳垂為參考電極，選擇雙側前額區(qū)、額區(qū)、中央?yún)^(qū)、頂區(qū)、前顳區(qū)、中顳區(qū)、后顳區(qū)、枕區(qū)16導記錄電極，行單極描記對患兒進行整夜睡眠監(jiān)測，EEG變化、PSG參數(shù)以及受試者的行為表現(xiàn)均存儲在硬盤，監(jiān)測完畢后由指定的有經驗的兩名?？漆t(yī)生共同進行分析處理。

數(shù)據(jù)采集 連續(xù)記錄兩夜，第一夜為適應期，第二夜為檢測期，要求患兒消除緊張心理，前一晚保證充足睡眠，檢查當天日間避免額外睡眠，檢查前24 h內禁服茶葉、咖啡、巧克力、可樂等影響睡眠的飲料，檢查前洗頭洗澡。第二夜按患兒睡眠習慣在睡前1h選擇開始記錄的時間，早晨患兒無睡意時停止記錄。記錄分別在服左乙拉西坦之前、第8周(起始劑量20 mg/kg/d, 8周時劑量達60 mg/kg/ d) 以及第12 周時監(jiān)測夜間多導睡眠視頻腦電圖。

資料分析 睡眠分期按照 Rechtschaffen-Kales等制訂的人類睡眠時相標準術語和評分標準手冊標準所規(guī)定的睡眠分期標準[5]，將睡眠分為非快速眼動睡眠相( NREM)和快速眼動睡眠相(REM)，NREM睡眠又稱為同步化睡眠，可根據(jù)腦電圖波形的不同分為I-IV期，為I、II、III、IV等睡眠階段，以10 s為一個睡眠時間窗的分期，規(guī)定以關燈作為記錄開始點，以最后一次REM期之后的睜眼覺醒作為記錄的結束點，如記錄過程中出現(xiàn)癲癎發(fā)作，則該數(shù)據(jù)不歸入結果統(tǒng)計。

睡眠參數(shù)包括：實際睡眠時間、 睡眠覺醒時間、睡眠覺醒次數(shù)、 睡眠效率指數(shù)、I期睡眠、II期睡眠、III期睡眠、IV期睡眠、快速眼動睡眠、睡眠潛伏、快速眼動睡眠潛伏。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資糧以均數(shù)±標準差（±s）表示，各組睡眠參數(shù)分別與服藥前的各組睡眠參數(shù)通過t檢驗進行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

入組患者服藥8周、12周時的快速眼動睡眠較服藥前均有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其余各睡眠參數(shù)在服藥前后也沒有統(tǒng)計學差異差異 (P＞0. 05 ) ，其結果見表1。

表1 服藥不同時間睡眠參數(shù)比較（±s）

表1 服藥不同時間睡眠參數(shù)比較（±s）

REM潛伏期( min )服藥前 412±51 13±10 2.3±1.9 94.1±2.5 6±7 47±6 9±3 15±4 23.8±3.1 17±7 89±24服藥8 周時 406±54 12±8 2.5±1.5 95.3±3.0 8±5 48±6 7± 4 15±5 22.2±3.2 19±6 87±27服藥12 周時 417±50 12±9 2.3±2.1 95.0±3.5 8±5 50±4 7± 3 15±4 22.0±2.2 16±6 87±26睡眠參數(shù)評定時間實際睡眠時間( min)睡眠覺醒時間( min)睡眠覺醒次數(shù)(次)睡眠效率指數(shù)( % )I期(%)II期(%)III期(%)IV期(%) REM(%)睡眠潛伏期( min)

討 論

左乙拉西坦是國內上市不久的一種新型抗癲癎藥物，具有全新的抗癲癎作用機制，它通過與中樞神經的突觸囊泡蛋白2A結合調控囊泡內的神經遞質釋放，從而阻止神經元異常放電的傳導。其特點是抗癎譜廣，療效較好，副作用小，與傳統(tǒng)抗癲癎藥基本沒有相互影響，臨床上已經廣泛應用于兒童良性外側裂癲癎的治療[6]。選擇服用左乙拉西坦 8 周時 ( 60 mg/kg/d) 作為一個監(jiān)測時刻，這個劑量是治療的最低有效濃度，這個劑量的副作用發(fā)生率更小[7]，從而減少了因左乙拉西坦使用不當給本研究結果帶來的誤差。

本研究結果顯示服用左乙拉西坦8周、12周時，兒童良性外側裂癲癎患者夜間睡眠結構較服藥前沒有明顯的改變，但是觀察到了快速眼動睡眠在服藥第8、12周時較服藥前有減少趨勢，另外我們也注意到覺醒時間也有減少趨勢，但差異沒有統(tǒng)計學意義?？焖傺蹌铀邷p少的機制可能是本品抑制了海馬癲癎樣突發(fā)放電，對正常神經元興奮性無影響，抑制了夜間腦電活動，從而減少了快速眼動睡眠。覺醒時間減少可能是藥物減少了癲癎發(fā)作活動而不是藥物單獨作用于睡眠的結果。

有報道證實左乙拉西坦能增加癲癎患者的II期睡眠，且能增加慢波睡眠，使患者的睡眠質量得到提高[8]，Cicolin等[9]對服用左乙拉西坦的14名健康者觀察后發(fā)現(xiàn)其總睡眠時間、II期睡眠時間、IV期睡眠時間均增加，而睡眠周期的轉化覺醒次數(shù)、REM睡眠明顯減少，總的來說提高了睡眠效率，但也有研究認為左乙拉西坦對患者睡眠無明顯影響，從以上研究可以看出，左乙拉西坦對服藥者的睡眠結構影響較小，甚至可以提高睡眠效率，與本研究相符。

與傳統(tǒng)藥物相比，左乙拉西坦對患者睡眠結構的影響較小，本研究的臨床意義在于，用藥時不僅要關注藥物對癲癎發(fā)作的控制情況，還要兼顧到其對患者睡眠的影響，以期取得最佳的治療效果，尤其對于睡眠質量不高的患者，應考慮優(yōu)先選用左乙拉西坦。

在癲癎治療過程中藥物治療是一個長期過程， 因此了解抗癲癎藥物的使用情況對臨床上更好的使用抗癲癎藥物具有重要意義。

1 Pedlley TA, Meindirattes A, Walczak TS. Seizures and epilepsyln. Ebersole TS,Pedley TA. Fds. Current Practice of cliniccl electroencephalography. Phinladelphai, Lippincott Williamams & Wilkins, 2003：526-534.

2 Elaine C.Wirrejl.Benign epilepsy of childhood with centrotemporal apikea. Epilepaia. 2001, 39：32-41

3 Knz M, Cackik M. Epilepsy with centrotemporal (Rolandic)spikes. A peculiar seizure disorder of childhood. Neurol Neurochir pol. 1978,12(4)：413-419.

4 周昌貴.小兒良性中央-顳區(qū)棘波癲癎. 腦電圖與神經精神疾病雜志. 1986, 2：233

5 RechtschaffenA，KalesA． A Manual of Satandardized Terminology，Techniques and Scoring Systemfor Sleep Stages of Human Subjects．WashingtonDC: USGovernment Printing Offices, 1968.

6 吳洵, 洪震, 吳遜, 等. 多中心雙盲、隨機、安慰劑對照評價左乙拉西坦添加治療難治性部分性癲癎發(fā)作的療效及安全性. 中華神經科雜志. 2007 , 40( 3) ：332 -336.

7 胡雁，廖建湘，陳黎，等. 左乙拉西坦添加治療4歲以下兒童難性癲癎的療效和安全性研究. 中國當代兒科雜志.2010, 10(04)：463-465.

8 Bell C，Vanderlinden H，Hiersemenzel R，et al．The effects of levetiracetam on objective and subjective sleep parameters in healthy volunteers and patients with partial epilepsy．J Sleep Res. 2002，11( 3) ：255-263.

9 Cicolin A，Magliola U，Giordano A，et al． Effects of Levetiracetam on nocturnal sleep and daytime vigilance in healthy volunteers．Epilepsia. 2006, 47( 1) ：82-85.