痛風(fēng)患者血尿酸與血脂水平的關(guān)系及非布司他的降血脂作用

張 進，劉 濤，姜振宇，鄢海波，張彥東

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，吉林 長春 130021）

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和 （或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。近幾年，許多國家痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，嚴重影響人們身體健康及生活質(zhì)量［1］。痛風(fēng)與高血壓、肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝類疾病有密切關(guān)系［2－3］。非布司他是一種新型強效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑 （XOI），用于慢性痛風(fēng)和高尿酸血癥的長期治療，具有降低血尿酸（uric acid，UA）的療效，但關(guān)于非布司他降血脂作用的報道較少，本研究探討痛風(fēng)患者血UA與血脂的關(guān)系及非布司他對其血脂水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年7月—2013年9月在本院就診的吉林省男性痛風(fēng)患者60例作為痛風(fēng)組，選取本院體檢中心檢查結(jié)果為UA≤420μmol·L－1的健康男性25名作為正常對照組，痛風(fēng)組中選出42例高脂血癥患者進行降UA治療，采用雙盲試驗，根據(jù)患者使用藥物情況分為3個治療組：低劑量非布司他組 （非布司他40mg·d－1，13例）、高劑量非布司他組（非布司他80mg·d－1，16例）和別嘌醇組（別嘌醇300mg·d－1，13例）。該研究通過本院倫理委員會的審查。痛風(fēng)組和正常對照組研究對象的年齡、體質(zhì)量指數(shù) （BMI）、收縮壓 （SBP）、舒張壓（DBP）、空腹血糖 （FBG）及冠心病 （CHD）發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。3個治療組治療前和正常對照組研究對象的年齡、BMI、SBP、DBP、FBG及CHD發(fā)生率比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），見表2。

1.2 納入和排除標準 痛風(fēng)組患者均符合以下納入標準：①自愿參加并簽署知情同意書；②年齡18～75歲，男性，BMI≤40kg·m－2；③近2周無痛風(fēng)發(fā)作；④符合痛風(fēng)的診斷標準（1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會標準），且空腹UA≥480μmol·L－1。排除標準：①肝病活動期或肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素為正常值上限1.5倍及以上者；②腎功能損害，血肌酐高于正常上限1.5倍；③受試者血白細胞計數(shù)低于正常值下限，或有明確的貧血或血小板值低于正常值下限，或有其他血液系統(tǒng)疾病者；④不耐受別嘌呤者；⑤停用降UA藥物，如別嘌醇或苯溴馬隆或其他中藥降UA藥物少于2周；⑥有嚴重心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或惡性腫瘤者；⑦近1年內(nèi)有活動性消化道潰瘍病史者；⑧有慢性彌漫性結(jié)締組織病者。高脂血癥患者均符合高脂血癥的診斷標準［4］，即中國人連續(xù)2次空腹血清甘油三酯 （TG）≥2.26mmol·L－1為升高，總膽固醇（TC）≥6.22mmol·L－1為升高，低密度脂蛋白（LDL）≥4.14mmol·L－1為升高，高密度脂蛋白（HDL）＜1.04mmol·L－1為減低，符合上述1項標準者即可明確診斷為升高／降低，近2周內(nèi)未服用降血脂藥物，維持低脂飲食。排除標準：①繼發(fā)性高脂血癥；②藥物引起的高脂血癥及純合子型高膽固醇癥患者；③正在使用肝素、甲狀腺素、活血藥和其他影響血脂代謝藥物的患者以及近2周曾采用其他降血脂措施的患者；④并發(fā)肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者。

1.3 治療方法 高劑量非布司他組患者服用80mg·d－1非布司他片 （辰欣藥業(yè)股份有限公司研制），1片／次，1次·d－1；低劑量非布司他組患者服用40mg·d－1非布司他片 （辰欣藥業(yè)股份有限公司研制），1片／次，1次·d－1；別嘌醇組患者服用300mg·d－1別嘌醇片 （上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），1片／次，3次·d－1；3組患者均連續(xù)治療12周。正常對照組研究對象不服用任何藥物。

1.4 觀察指標和方法 治療前按統(tǒng)一標準測量痛風(fēng)組和正常對照組研究對象的空腹外周血UA、TC、LDL、HDL和TG；測定低、高劑量非布司組及別嘌醇組患者治療12周后UA、TC、LDL、HDL、TG水平；全部受試者采用日立7060全自動血生化儀檢測UA、TC、LDL、HDL、TG水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。各組研究對象的年齡、BMI、SBP、DBP、FBG、UA、TC、LDL、HDL和TG水平以表示，3個治療組患者治療前后各項指標比較采用配對t檢驗，治療后各項指標與對照組比較采用t檢驗；痛風(fēng)組患者UA與血脂水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以α＝0.05為檢驗水準。

表1 痛風(fēng)組與正常對照組研究對象的一般資料Tab.1 General information of subjects in gout and control groups

表2 治療組和正常對照組研究對象的基本特征Tab.2 Characteristics of subjects in treatment and control groups

2 結(jié) 果

2.1 痛風(fēng)組與正常對照組研究對象的UA和血脂水平 痛風(fēng)組患者UA、TC、LDL和TG水平均較正常對照組升高 （P＜0.05），見表3。相關(guān)性分析顯示：痛風(fēng)組患者UA與TG水平呈正相關(guān)關(guān)系（r＝0.275，P＜0.05）。

2.2 各組研究對象的UA和血脂水平 低劑量非布司他組患者治療前HDL水平低于治療后 （P＜0.05）；而TG、TC、LDL水平治療前后變化不明顯 （P＞0.05）；治療后低劑量非布司他組患者HDL水平與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，高劑量非布司他組患者治療后TG、TC和LDL水平均降低 （P＜0.05），HDL水平升高 （P＜0.05）；治療后高劑量非布司他組患者TC、LDL、HDL和TG水平與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。別嘌醇組患者治療前后TC、LDL、HDL和TG水平變化不明顯 （P＞0.05）。低、高劑量非布司他組和別嘌醇組患者治療后UA水平均低于治療前（P＜0.05）；但高劑量非布司他組患者治療后UA水平與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），另2組患者UA水平與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。見表4。

表3 痛風(fēng)組和正常對照組研究對象血清UA和血脂水平Tab.3 Levels of serum UA and lipids of objects in gout and control groups （）

表3 痛風(fēng)組和正常對照組研究對象血清UA和血脂水平Tab.3 Levels of serum UA and lipids of objects in gout and control groups （）

1.08±0.36 1.72±1.48 Gout 60 591.29±91.06 4.98±0.63 3.12±0.72 1.13±0.51 2.90±2.01 T（X2） 17.101 4.367 3.081 0.468 2.625 P）］Control 25 313.08±56.23 4.02±0.94 2.57±0.79 Group n UA［cB／（μmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］HDL［cB／（mmol·L－1）］TG［cB／（mmol·L－1 0.000 0.000 0.003 0.641 0.010

表4 各組研究對象治療前后UA和血脂水平Tab.4 Levels of serum UA and lipids of objects in various groups before and after treatment （）

表4 各組研究對象治療前后UA和血脂水平Tab.4 Levels of serum UA and lipids of objects in various groups before and after treatment （）

＊ P＜0.05 vs compared with before treatment.

Before treatment After treatment Control 25313.08±56.23313.08±56.23 Group n UA［cB／（μmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］Before treatment After treatment Before treatment After treatment 4.02±0.94 4.02±0.94 2.57±0.79 2.57±0.79 Low dose of febuxostat 13614.62±80.82395.08±119.67＊ 4.69±1.03 4.92±0.81 3.01±0.92 3.00±0.92 High dose of febuxostat 16609.43±111.62323.00±67.07＊ 5.07±0.97 4.33±0.75＊ 3.21±0.61 2.73±0.60＊Allopurinol 13585.24±87.90365.00±35.44＊ 5.22±0.88 4.87±1.08 3.22± 0.68 2.91±1.01 Group n HDL［cB／（mmol·L－1）］TG［cB／（mmol·L－1）］Before treatment After treatmen Control 25 1.08±0.36 1.08±0.36 1.72±1.48 1.7 Before treatment After treatment 2±1.48 Low dose of febuxostat 13 0.94±0.12 1.22±0.46 3.18±1.20 2.60±2.79 High dose of febuxostat 16 0.93±0.18 1.20±0.27＊ 3.92±2.74 1.92±1.42＊Allopurinol 13 1.01±0.22 1.17±0.29 3.45±1.97 3.46±3.99

3 討 論

隨著生活水平提高，代謝性疾病發(fā)病率逐年升高，如糖尿病、高脂血癥和肥胖等，已被視為全球性的健康問題。痛風(fēng)及高尿酸血癥屬于代謝性風(fēng)濕病，是代謝性疾病的一種類型，與代謝綜合征有密切關(guān)系，有研究［5］表明：高尿酸血癥與代謝綜合征中血脂異常有密切關(guān)系，Marotta等［6］發(fā)現(xiàn)：女性高尿酸血癥患者比UA正常的女性患者有更高的TG水平；男性高尿酸血癥患者卻有較低的HDL水平。Xu等［7］在中國臺灣地區(qū)老年高尿酸血癥患者中發(fā)現(xiàn)：UA與TG有強烈相關(guān)性。減少TG的攝入一定程度上可以增加UA的排泄，降低UA水平［8］。在痛風(fēng)患者研究中也發(fā)現(xiàn)高脂血癥發(fā)病率升高［9］。本研究結(jié)果顯示：男性痛風(fēng)患者中TG、TC和LDL水平較正常對照組高，且UA與TG有相關(guān)性。

痛風(fēng)發(fā)生的主要原因為嘌呤代謝紊亂，使得UA排泄減少或生成增多。黃嘌呤氧化酶 （XO）活性增加加速次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，黃嘌呤轉(zhuǎn)化為UA，XOI則阻斷上述反應(yīng)，減少UA生成，XOI分為非選擇性及選擇性兩類，目前國內(nèi)上市的以別嘌醇及非布司他為代表，均能干預(yù)嘌呤代謝，減少UA排泄，降低血UA水平。Becker等［10］研究表明：80mg非布司他療效明顯優(yōu)于別嘌醇，40mg非布司他與別嘌醇療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)相似，充分肯定了非布司他的降UA作用。本研究結(jié)果亦證明：40和80mg非布司他及300mg別嘌醇均能降低UA水平，80mg非布司他有更明顯的降UA作用。

在單獨高脂血癥患者中XO活性升高，Real等［11］發(fā)現(xiàn)：在成人家族性高膽固醇血癥患者血清中XO水平升高，且在家族性高膽固醇血癥患者和非高膽固醇血癥患者中均發(fā)現(xiàn)XO與LDL、載脂蛋白B有關(guān)聯(lián)；Povoa等［12］證明：與健康人比較，HDLⅣ型異?；颊咧蠿O活性增加，且XO與TG及總血脂呈正相關(guān)關(guān)系?？梢奨O參與血脂調(diào)節(jié)過程，其活性增加對血脂異常有一定促進作用。XOI可改善血脂異常亦在一些動物及人體實驗中有體現(xiàn)：在NU－FLASH 試驗［13］中，與別嘌組比較，非布司他可降低并發(fā)高尿酸血癥的心臟手術(shù)患者的血清氧化低密度脂蛋白 （XOL），Sanchez－Losada等［14］研究表明：由果糖誘導(dǎo)的代謝綜合征的小鼠模型中非布司他能明顯減少TG水平。Reungjui等［15］研究表明：果糖加氫氯噻嗪誘導(dǎo)的代謝綜合征并發(fā)高尿酸血癥小鼠中別嘌醇能降低UA、TG水平；而Ziga等［16］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)：患有代謝綜合征的高尿酸血癥患者經(jīng)別嘌呤醇治療后，其TG、TC和LDL水平均升高，上述實驗說明XOI可能有降血脂作用，本研究證明非布司他亦有一定降血脂作用，且與劑量有相關(guān)性?？紤]與別嘌醇不同，非布司他是一種非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑，不影響嘌呤及嘧啶代謝，有研究［17－18］證明：非布司他通過特異性阻止與底物結(jié)合抑制XO活性，從而發(fā)揮降血UA、血脂作用。但在動物實驗中發(fā)現(xiàn)別嘌醇能降低血脂水平，目前XOI降血脂作用與該酶類型是否有關(guān)及降血脂相關(guān)機制仍存在爭議，需要進一步探討。

痛風(fēng)或高尿酸血癥常常伴隨代謝綜合征，對于痛風(fēng)并發(fā)高脂血癥患者，服用一些有控制UA和血脂水平雙重作用的藥物是必須的，期待未來出現(xiàn)一種同時抗高脂血癥及高尿酸血癥的單藥或復(fù)合劑型藥物。本實驗證明：非布司他有降血脂作用，然而考慮本實驗樣本量較小，且只在小區(qū)域的男性患者中展開分析，對于非布司他應(yīng)用的合理性仍需要大樣本量多地區(qū)的研究證實。

［1］Lawrence RC，F(xiàn)elson DT，Helmick CG，et al.Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States：partⅡ ［J］.Arthritis Rheum，2008，58 （1）：26－35.

［2］Robinson PC，Taylor WJ，Merriman TR.Systematic review of the prevalence of gout and hyperuricaemia in Australia ［J］.Intern Med J，2012，42 （9）：997－1007.

［3］Grassi D， Ferri L， Desideri G， et al. Chronic hyperuricemia，uric acid deposit and cardiovascular risk ［J］.Curr Pharm Design，2013，19 （13）：2432.

［4］許海燕，頊志敏，陸宗良.中國成人血脂異常防治指南（2007）概要與解讀 ［J］.中華老年心腦血管病雜志，2008，10 （3）：238－240.

［5］Lu W，Song K，Wang Y，et al.Relationship between serum uric acid and metabolic syndrome：an analysis by structural equation modeling ［J］.J Clin Lipidol，2012，6 （2）：159－167.

［6］MarottaT，LiccardoM，SchettiniF，et al.Association of hyperuricemia with conventional cardiovascular risk factors in elderly patients ［J］.J Clin Hypertens （Greenwich），2015（1）：27－32.

［7］Xu J，Peng H，Ma Q，et al.Associations of non－h(huán)ighdensity lipoprotein cholesterol and traditional blood lipid profiles with hyperuricemia among middle－aged and elderly Chinese people： a community－based cross－sectional study ［J］.Lipids Health Dis，2014，13 （1）：117.

［8］Tinahones JF，Perez－Lindon G， C－Soriguer FJ，et al.Dietary alterations in plasma very low density lipoprotein levels modify renal excretion of urates in hyperuricemichypertriglyceridemic patients 1 ［J］.J Clin Endocrinol Metab，1997，82 （4）：1188－1191.

［9］Choi HK，F(xiàn)ord ES，Li C，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout：the third national health and nutrition examination survey ［J］.Arthrit Care Res，2007，57 （1）：109－115.

［10］Becker MA，Schumacher HR，Espinoza LR，et al.The urate－lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout：the confirms trial［J］.Arthrit Care Res，2010，12：R63.

［11］Real JT，Martínez-Hervás S，García-García AB，et al.Circulating mononuclear cells nuclear factor-kappa B activity，plasma xanthine oxidase， and low grade inflammatory markers in adult patients with familial hypercholesterolaemia ［J］. Eur J Pharmacol， 2010，40 （2）：89－94.

［12］Povoa Jr H，Sa LD，Lessa VM.Xanthine oxidase and triglycerides in serum of patients with hyperlipoproteinemia，typeⅣ ［J］.Biomed Biochim Acta，1983，43 （10）：1201－1203.

［13］Sezai A，Soma M， Nakata K，et al.Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients（NU－FLASH Trial） ［J］.Circ J，2013，77 （8）：2043－2049.

［14］Sánchez－Lozada LG，Tapia E，Bautista－García P，et al.Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose－induced metabolic syndrome ［J］.Am J Physiol Renal，2008，294 （4）：F710－F718.

［15］Reungjui S，Roncal CA，Mu W，et al.Thiazide diuretics exacerbate fructose－induced metabolic syndrome ［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18 （10）：2724－2731.

［16］Ziga N，Becic F.Allopurinol effect on values of lipid profile fractions in hyperuricemic patients diagnosed with metabolic syndrome［J］.Mater Sociomed，2013，25 （3）：167.

［17］Okamoto K，Eger BT，Nishino T，et al.An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase crystal structure of the enzyme－inhibitor complex and mechanism of inhibition ［J］.J Biol Chem，2003，278 （3）：1848－1855.

［18］時 佳，沈 震，苗 慧，等.血脂水平與慢性丙型肝炎患者抗病毒療效的相關(guān)性分析 ［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30 （6）：496－500.