乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的臨床效果及其影響因素分析

董 營(yíng)，康麗花，關(guān) 萌，呂 錚，宋艷秋

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春 130021）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，且發(fā)病率逐年上升［1］，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已證明乳腺癌術(shù)后輔助治療在減少乳腺癌的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者生存期方面起著十分重要的作用［2］。而對(duì)乳腺癌發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究是降低乳腺癌發(fā)病率、提高早期診斷率的有效途徑。近年來(lái)已有數(shù)項(xiàng)研究［3－4］進(jìn)行了乳腺癌預(yù)后影響因素的分析，但這些研究大部分是小規(guī)模、采用隊(duì)列對(duì)比的研究，其中參雜許多混雜因素。本研究應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行單因素及多因素分析，有效地減少混雜因素的影響。本文作者分別對(duì)影響乳腺癌無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期 （overall survival，OS）的單因素及多因素進(jìn)行分析，探討影響乳腺癌預(yù)后的共同因素，旨在為乳腺癌術(shù)后輔助治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年1月—2010年12月在本院接受乳腺癌術(shù)后輔助治療的476例患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均為初發(fā)女性；②經(jīng)病理組織學(xué)確診為乳腺癌；③術(shù)后病理分期為Ⅰ～Ⅲ期；④臨床及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他惡性腫瘤者，術(shù)前進(jìn)行放化療者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，治療情況不詳者。最終納入本研究424例。本組患者年齡16～74歲，中位年齡為48歲，發(fā)病的高峰年齡為36～65歲。

1.2 病理資料 476例乳腺癌患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，臨床病理特征見(jiàn)表1。

1.3 疾病分期情況 476例患者中Ⅰ期196例（41.2%）， Ⅱ 期 184 例 （38.7%）， Ⅲ 期 83 例（17.4%）， 分 期 不 詳 13 例 （2.7%）； 根 據(jù)St.Gallen共識(shí)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)：低度60例（12.6%）， 中 度 310 例 （65.1%）， 高 度 91 例（19.1%）， 分 級(jí) 不 詳 15 例 （3.2%）； 根 據(jù)St.Gallen共識(shí)進(jìn)行分子分型：Luminal A 型138例 （29%），Luminal B1型115例 （24.2%），Luminal B2型39例 （8.2%）；HER2過(guò)表達(dá)型48例 （10.0%），基底樣型81例 （17.0%），分型不詳55例 （11.6%）。

1.4 治療情況 所有患者均接受手術(shù)治療，術(shù)后472例存在輔助化療指征，其中436例 （92.4%）接受了規(guī)律的輔助化療，選用化療方案原則：淋巴結(jié)陰性的激素依賴性的中低?；颊呋熯x擇環(huán)磷酰胺＋表阿霉素＋5－氟脲嘧啶 （CAF）、表阿霉素＋環(huán)磷酰胺 （AC）或紫三醇＋環(huán)磷酰胺 （TC），HER－2陰性腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的中高危患者、三陰性、HER－2陽(yáng)性但是無(wú)條件用赫塞汀治療者選擇TAC或AC→T，HER－2陽(yáng)性有條件用赫塞汀治療者選用AC→TH或TCH，其中應(yīng)用CAF 138例，AC12例，TC37例，AC→T5例，TAC 235例，其他9例。CAF和AC共150例（34.4%），蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或序貫紫衫類藥物240例 （55.0%）；245例患者存在輔助放療指征，225例 （91.8%）接受了輔助放療。356例患者應(yīng)接受內(nèi)分泌治療，281例 （78.9%）接受了規(guī)律的內(nèi)分泌治療。全組病例中有83例患者存在HER－2基因擴(kuò)增，20例 （24.1%）患者行曲妥珠單抗分子靶向治療，大部分患者因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法行靶向治療，因此未進(jìn)一步分析。

1.5 病例隨訪 采用查閱病歷、門(mén)診就診和電話等多種隨訪方式，隨訪截止時(shí)間為2013年12月，424例患者得到隨訪。隨訪率為89.1%，平均隨訪時(shí)間為50.5個(gè)月，所有病例均接受至少1次以上的隨訪，生存時(shí)間以病理學(xué)診斷時(shí)間至死亡時(shí)間或隨訪終止時(shí)間，對(duì)失訪者按最后一次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)各臨床及病理指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素分析。

表1 476例乳腺癌患者的臨床病理特征Tab.1 Clinicon pathological characteristics of 476patients with breast cancer

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 至隨訪截止，476例患者中獲得完整隨訪資料患者424例，其中40例 （6.5%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，18例 （2.9%）患者死于乳腺癌，4例患者死于其他疾病。424例患者1、2和3年 總 生 存 率 分 別 為 99.5%、98.3% 和97.6%，總生存曲線見(jiàn)圖1；1、2、3年無(wú)病生存率為99.1%、97.4%和94.3%，DFS曲線見(jiàn)圖2。

圖1 424例乳腺癌患者的總生存曲線Fig.1 Overall survival curves of 424patients with breast cancer

圖2 424例乳腺癌患者的DFS曲線Fig.2 DFS curves of 424patients with breast cancer

2.2 影響DFS和OS的單因素分析 將資料完整的424例乳腺癌患者的臨床病理特點(diǎn)和術(shù)后輔助化療方案引入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明：年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、脈管癌栓、激素受體狀態(tài)、HER－2表達(dá)情況和分子分型是影響患者3年無(wú)病生存率的因素 （P＜0.05）；而家族史、絕經(jīng)狀況、組織學(xué)分級(jí)、Ki－67表達(dá)和不同化療方案的患者間3年無(wú)病生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、脈管癌栓、激素受體狀態(tài)、HER－2表達(dá)情況和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是影響患者3年總生存率的因素（P＜0.05）；而年齡、絕經(jīng)狀況、家族史、組織學(xué)分級(jí)、Ki－67表達(dá)情況和輔助化療方案不同的患者間3年總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 影響3年DFS和OS情況的多因素分析 為消除混雜因素及各因素之間交互作用的影響，本研究將單因素分析中對(duì)3年DFS和OS有顯著性意義的危險(xiǎn)因素加入COX風(fēng)險(xiǎn)比例函數(shù)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示：激素受體狀態(tài)和HER－2表達(dá)情況不同患者3年DFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、激素受體狀態(tài)和HER－2表達(dá)情況不同，患者3年OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其嚴(yán)重威脅患者的健康。目前國(guó)內(nèi)外大量的臨床研究［4－5］表明：原發(fā)腫瘤的大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、HER－2表達(dá)情況、ER和PR是乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。腫瘤越大，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率越高，而生存率則越低。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和轉(zhuǎn)移的數(shù)目與患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，生存率隨轉(zhuǎn)移數(shù)目的增多而逐漸下降。HER－2的過(guò)度表達(dá)預(yù)示著腫瘤惡性程度高、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體陽(yáng)性水平低以及對(duì)化療和內(nèi)分泌治療的敏感性差。ER和PR雙陽(yáng)性的患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感性高，預(yù)后良好，單陽(yáng)性次之，雙陰性者最差。本研究亦得出相同結(jié)果。

除早期診斷外，規(guī)范性輔助治療是乳腺癌死亡率下降的主要原因之一。國(guó)外研究［7］表明：乳腺癌患者對(duì)指南中規(guī)范性治療的依從性越高，無(wú)復(fù)發(fā)生存率越高，總生存時(shí)間越長(zhǎng)。本組資料中Ⅰ－Ⅱ期患者占79.9%，中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病例占65.1%，這類患者是治療選擇最多樣化的群體。分子分型Luminal A 型 占 32.8% （138／421），29.2%（124／421）為預(yù)后不良的HER－2過(guò)表達(dá)型及基底樣型，與多數(shù)研究［8－9］所報(bào)到的乳腺癌分子分型基本符合。在這樣一個(gè)群體中，經(jīng)過(guò)輔助治療后，3年無(wú)病生存率為94.3%，3年總生存率為97.6%，與已發(fā)表文獻(xiàn)［10－12］比較，處于一個(gè)略高的水平。乳腺癌術(shù)后輔助化療可改善患者總體預(yù)后，Bonadonna等［13］率先通過(guò)30年的隨訪研究認(rèn)為：輔助化療提高淋巴結(jié)陽(yáng)性患者5年總生存率30%以上。本組資料顯示：不同的化療方案并非是影響早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。含蒽環(huán)類方案和蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類方案患者的3年DFS及OS均無(wú)明顯差異，考慮可能與化療方案的選擇有關(guān)，本組患者依從指南中規(guī)范化治療，對(duì)不良預(yù)后因素比重大的，選擇紫杉和蒽環(huán)聯(lián)合的方案，其他的選擇紫杉和蒽環(huán)其中之一的聯(lián)合方案，這也說(shuō)明：恰當(dāng)?shù)妮o助化療可以改變患者的不良預(yù)后。且各方案治療組患者例數(shù)不均勻，其中蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類方案居多，占55.0% （240／436），本組資料樣本較少且隨訪時(shí)間短有關(guān)，應(yīng)擴(kuò)大樣本量繼續(xù)隨訪，也間接反應(yīng)目前腫瘤醫(yī)師對(duì)乳腺癌患者術(shù)后輔助化療的作用認(rèn)識(shí)的普遍提高。在資料統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)：大約21.1%的患者未完成規(guī)律的內(nèi)分泌治療，大約8.2%的患者未按要求去進(jìn)行輔助放療，HER－2過(guò)表達(dá)型的患者中只有24.1%接受了赫塞汀治療，如使所有HER－2過(guò)表達(dá)者均應(yīng)用赫塞汀，是否能夠消除HER－2的影響，這需要進(jìn)一步增加病例數(shù)進(jìn)行研究。這些未接受規(guī)范輔助治療的因素均會(huì)影響DFS和OS，也要求在今后工作中進(jìn)一步加強(qiáng)宣教并規(guī)范綜合治療措施。

乳腺癌發(fā)病年齡日益年輕化，目前普遍認(rèn)為年齡小于35歲是乳腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8，14－18］，在本組資料多因素分析中無(wú)意義，可能與這組患者病例數(shù)少有關(guān)，且本研究年齡分層中將35～59歲未進(jìn)一步細(xì)分，可能會(huì)影響年齡在預(yù)后中作用的分析，需要加大病例數(shù)進(jìn)一步研究。乳腺癌在圍絕經(jīng)期高發(fā)，絕經(jīng)情況與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系備受關(guān)注。目前，普遍證實(shí)乳腺癌患者絕經(jīng)情況與預(yù)后無(wú)明顯關(guān)聯(lián)［19－22］。本組資料也顯示了同樣的結(jié)論：絕經(jīng)前后患者的3年總生產(chǎn)率分別為97.9%和97.2%，總生產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

大量研究［23－24］表明：Ki－67的表達(dá)是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，Ki－67高表達(dá)較正常表達(dá)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，無(wú)病生存率及總生存率均較差。Ki－67是目前最常用的反映腫瘤細(xì)胞增殖狀況的標(biāo)記物，與腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)、種植與轉(zhuǎn)移過(guò)程相關(guān)［25］，Ki－67越高提示惡性腫瘤增殖程度越高。本研究將Ki－67分為≤14%、＞14%且≤30%和＞30%3組，各組間無(wú)病生存率及總生存率均無(wú)明顯差異，考慮可能與樣本量較少及隨訪時(shí)間短有關(guān)。目前，Ki－67計(jì)數(shù)方法不一致、各個(gè)研究中臨界值尚不統(tǒng)一是研究者共同面對(duì)的問(wèn)題，還有待于臨床工作中進(jìn)一步探討和研究。

表3 COX多因素分析結(jié)果Tab.3 Results of COX multivariate analysis

綜上所述，乳腺癌是一種生存期相對(duì)較長(zhǎng)，治療效果較好的惡性腫瘤；本組患者多數(shù)分期較早，生物學(xué)行為較好；治療上，大部分患者能夠耐受輔助治療，規(guī)律治療符合率高，患者依從性良好；本研究證實(shí)了與乳腺癌DFS的獨(dú)立預(yù)后有關(guān)的是激素受體狀態(tài)和HER－2表達(dá)情況；與乳腺癌OS的獨(dú)立預(yù)后有關(guān)的是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、激素受體狀態(tài)和HER－2表達(dá)情況。同時(shí)乳腺癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，不同患者的生物學(xué)行為、治療反應(yīng)性及預(yù)后存在著很大的差異。根據(jù)患者的臨床及病理特點(diǎn)，合理規(guī)范的術(shù)后輔助對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的意義，需要臨床上不斷深入研究，探索更為科學(xué)的預(yù)后判斷模式以指導(dǎo)實(shí)踐。同時(shí)本研究系回顧性分析，病例選擇非隨機(jī)性，且隨訪時(shí)間短，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

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