血清前白蛋白在肝細胞癌患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估中的應(yīng)用

于里涵，謝 峰，鄭 濤，付 軍，閻 龍，楊甲梅

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院特需治療一科，上海 200438）

肝細胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，肝切除手術(shù)是綜合治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)仍是影響患者長期生存的主要因素。HCC手術(shù)切除后5年復(fù)發(fā)率可高達60%［1］。既往研究［2］證實：腫瘤大小、門靜脈癌栓、乙肝病毒DNA和肝硬化情況等因素與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，為HCC患者的隨訪和抗復(fù)發(fā)治療提供了依據(jù)，但用于評估SHCC患者術(shù)后遠期療效的臨床指標仍不足。血清前白蛋白（prealbumin，PA）是肝切除手術(shù)前用于判斷患者術(shù)前營養(yǎng)和肝臟功能狀態(tài)的常用指標。近期研究［3－7］證實：在炎癥、創(chuàng)傷和腫瘤等狀態(tài)下，PA水平的降低與預(yù)后相關(guān)。本文作者回顧分析143例HCC患者的臨床及病理資料，探討PA在HCC患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)評估中的應(yīng)用及其臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2007年3月—2008年2月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院入院初次行肝癌根治性切除手術(shù)143例患者的資料。入組標準：術(shù)后病理診斷為HCC、肝內(nèi)單發(fā)病灶、腫瘤直徑≤5cm；排除標準：年齡＞70歲、術(shù)前影像學(xué)檢查提示肝外轉(zhuǎn)移灶、脈管癌栓。最終入組患者共143例。

143例患者中，男性126例，女性17例；年齡31～68歲，中位年齡50歲；乙型肝炎病毒表面抗原 （hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性127例 （88.8%），其中乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV－DNA）定量＞1×103IU·mL－175例 （52.4%）；術(shù)前甲胎蛋白（alpha－fetoprotein，AFP）＞20μg·L－176 例（53.1%）；術(shù)后 PA 水平下降 ＜43%共32例（22.4%），≥43%共111例 （77.6%）；術(shù)后病理診斷為肝硬化患者78例 （52.4%）；腫瘤直徑＞3cm 58 例 （40.6%），≤3cm 85 例 （59.4%）。本組術(shù)前Child－Pugh分級，A級142例，B級1例。行規(guī)則性肝段切除或腫瘤局部切除，病理學(xué)檢查明確切緣陰性。術(shù)中入肝血流阻斷124例，平均阻斷時間15.5min，未阻斷19例，術(shù)中平均出血量221.2mL （30～900mL）。依據(jù) Dindo等［8］樣本分析手術(shù)并發(fā)癥的結(jié)果，達到Ⅲ級以上為外科手術(shù)并發(fā)癥。

1.2 臨床指標和隨訪方法 于術(shù)前及術(shù)后第1和3天行空腹血清學(xué)檢查，包括PA、白蛋白（albumin，ALB）、 總 膽 紅 素 （total bilirubin，TBIL）、 谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶 （alanine transaminase，ALT）、AFP、HBsAg及 HBV－DNA。收集術(shù)后病理結(jié)果，包括腫瘤大小、腫瘤包膜有無及是否并發(fā)肝硬化。術(shù)后出院患者通過再次住院或門診復(fù)查，以電話和書信隨訪。術(shù)后第1年開始每1個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，共3次，以后每6個月隨訪1次，直至復(fù)發(fā)或死亡。隨訪截至2011年12月31日，時間以月計，截至隨訪結(jié)束，共有1例患者失訪。以2種以上影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)實質(zhì)性占位病變?yōu)樾g(shù)后復(fù)發(fā)標準?；颊咝g(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況按Dindo等［8］制定的分級標準進行記錄，其中Ⅲ級并發(fā)癥為需要外科、內(nèi)鏡科或放射科參與治療，Ⅳ級為引起器官功能障礙并危及生命的并發(fā)癥或需要入住重癥監(jiān)護病房的情況，Ⅴ級為患者死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析。血清PA、ALB、TBIL、ALT、AFP、HBsAg 和 HBV－DNA 水 平 以表示，組間比較采用t檢驗及單因素方差分析；計數(shù)資料樣本組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan－Meier法計算患者累計復(fù)發(fā)率，組間比較采用Log－rank檢驗，參考值范圍依據(jù)既往文獻［9］報道，腫瘤體積和PA下降率的參考值范圍由受試者工作特征曲線 （receiver operating characteristic curve，ROC）計算得出。

2 結(jié) 果

本組中出現(xiàn)Ⅲ級以上手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥患者共11例，各類并發(fā)癥累計發(fā)生12次，包括需經(jīng)皮置管引流的胸腔積液3例、術(shù)后中等量以上腹腔積液6例、需引流的肝創(chuàng)面積液1例、膽漏1例、創(chuàng)面出血再次手術(shù)1例。以是否出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥分為并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組。相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)：與無并發(fā)癥組比較，并發(fā)癥組患者術(shù)后PA下降率明顯（P＜0.05），術(shù)中失血量較大 （P＜0.05），其余各項化驗指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。見表1。

表1 術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)因素分析Tab.1 Analysis on factors related to postoperative complications

本組患者總中位無瘤生存期 （DFS）43個月，其中64例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為44.7%，1、2、3年累積復(fù)發(fā)率為29%、39%和49%。

肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析顯示：HBV－DNA水平和術(shù)后PA下降率是與早期腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)的危險因素 （表2）。HBV－DNA＜1×103IU·mL－1與HBV－DNA≥1×103IU·mL－1的患者比較，1、2、3年無瘤生存率分別為85%、77%、67%和67%、52%、47% （圖1）；術(shù)后PA下降＜43%與下降≥43%的患者1、2、3年無瘤生存率分別為91%、81%、64%和66%、55%、47%。見圖2。

圖1 HCC患者HBV－DNA水平與術(shù)后DFS的關(guān)系Fig.1 Relatioship between HBV－DNA level and DFS of HCC patients after operation

圖2 HCC患者PA下降率與術(shù)后DFS的關(guān)系Fig.2 Relationship between decline rate of PA and DFS of HCC patients after operation

3 討 論

早期診斷和治療是HCC防治中的重要環(huán)節(jié)，早期HCC患者行根治性手術(shù)效果較好［10］，但仍會出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)影響預(yù)后［1］。HCC術(shù)后復(fù)發(fā)因素可能包括：腫瘤大小與數(shù)目；肝病背景，包括脂肪肝、肝硬化或HBV－DNA水平；手術(shù)質(zhì)量，是否切緣陰性［11］。本研究入組病例均為單發(fā)、腫瘤直徑≤5cm且無脈管癌栓的HCC患者，在排除了腫瘤大、腫瘤多發(fā)和脈管癌栓等早期復(fù)發(fā)因素后，發(fā)現(xiàn)HBV－DNA水平及術(shù)后PA下降率與HCC患者預(yù)后有關(guān)。

慢性乙型肝炎病毒 （HBV）感染會導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化，并與HCC的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系 ，有大量的研究［12－13］證實：高HBV－DNA水平是除年齡、性別、肝纖維化程度等因素外HCC手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立風(fēng)險因素。本研究得到類似的結(jié)果，術(shù)前HBV－DNA≥1×103IU·mL－1的患者，無瘤生存率明顯降低，即使為早期HCC患者，其3年無瘤生存率僅47%，提示高HBV－DNA水平是引起術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。

表2 HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析Tab.2 Analysis on factors related with recurrence of HCC patients

惡性腫瘤患者經(jīng)治療后，恢復(fù)情況與營養(yǎng)狀況及自身合成功能關(guān)系密切，這一點在消化系惡性腫瘤患者表現(xiàn)更為明顯［14］。PA是一種由肝細胞合成的血漿蛋白，半衰期短，在敏感性方面其臨床參考價值 超 過 ALB［15］。 研 究［15－16］證 實： 肝 細 胞 受 損時，PA質(zhì)和量均降低，因此PA常用于肝炎、肝硬化和HCC等病程中肝臟儲備功能的診斷和肝臟功能恢復(fù)的療效判定。行肝切除手術(shù)的HCC患者，術(shù)前PA水平受營養(yǎng)狀況和慢性肝損傷共同影響，Huang等［17］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)：患者術(shù)前低PA水平與術(shù)后并發(fā)癥、肝功能不全有關(guān)。本研究選取早期肝癌患者進行觀察，惡性腫瘤對肝功能的影響相對較小，且腫瘤體積較小，手術(shù)創(chuàng)傷減輕，因此術(shù)后均未發(fā)生肝功能不全，結(jié)果顯示：術(shù)前PA水平與術(shù)后并發(fā)癥關(guān)系不明顯，而在術(shù)后禁食同時按規(guī)范給予胃腸外高營養(yǎng)支持的條件下，PA下降率卻因人而異。本研究中術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥患者，其PA下降率明顯升高，提示其肝功能儲備可能不足或營養(yǎng)欠缺。因此，PA下降率也許可作為評價肝臟合成功能的敏感指標。

合成不足或營養(yǎng)不良引起的蛋白水平低下會影響細胞介導(dǎo)的免疫功能，而機體抵抗炎癥和腫瘤的能力則相應(yīng)減退［5］。PA作為體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)運蛋白，具有轉(zhuǎn)運甲狀腺素和維生素A的功能［3］，在促進淋巴細胞成熟、維持人體免疫功能方面有重要作用，PA的降低可能會影響這一正常生理過程，Luo等［3］發(fā)現(xiàn)：肺結(jié)核病患者在藥物治療過程中，出現(xiàn)PA下降快速而回升緩慢的患者其預(yù)后不良，這與本文作者觀察到的HCC根治切除后PA降低的患者遠期療效類似，是否同時存在免疫功能下降因素，有待進一步研究。

綜上所述，高HBV－DNA水平是HCC復(fù)發(fā)的高危因素，PA下降率與手術(shù)的遠期預(yù)后有一定關(guān)系。

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