高滲葡萄糖局部注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析

葉冬梅，陳 琛，林紫薇，徐義明，白躍宏

（1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海 200233；2.大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室，遼寧 大連 116021；3.上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科，上海 200072）

膝骨關(guān)節(jié)炎 （knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的慢性退行性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，55歲以上的中老年人每4人中就有1人出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛或更嚴(yán)重癥狀的患者［1］。雖然KOA引起膝關(guān)節(jié)疼痛的病因?qū)W尚無定論，但一般認(rèn)為疼痛源于包括關(guān)節(jié)囊、滑膜、骨、半月板及關(guān)節(jié)囊周圍支持韌帶和肌腱等膝關(guān)節(jié)及周圍結(jié)構(gòu)［2］。KOA發(fā)病率高，可不同程度地影響患者的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)及行走能力，給患者帶來極大的痛苦，至今尚缺乏有效的治療方法和藥物。對(duì)于KOA的標(biāo)準(zhǔn)治療一般包括物理療法、抗炎治療、口服或關(guān)節(jié)內(nèi)注射高分子多糖體 （玻璃酸鈉）補(bǔ)充治療及手術(shù)治療等。增生療法是用注射法治療慢性肌肉骨骼疼痛的補(bǔ)充替代療法，其原理是在疼痛局部注射趨化藥物，引起局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)纖維母細(xì)胞增生。該方法常用的注射藥物分為3類，即滲透劑、刺激劑及趨化藥物。在3類藥物中，最常使用的是滲透劑，如高滲右旋葡萄糖 （高滲糖）、硫酸鋅及甘油。這類藥物可使局部細(xì)胞脫水達(dá)到 “滲透休克”的效果［3］。其中高滲糖是應(yīng)用最多的注射藥物。研究［4］表明：高滲糖注射聯(lián)合物理治療可有效緩解由揮鞭樣損傷引起的中等程度的頸部疼痛。Miller等［5］研究發(fā)現(xiàn)：高滲糖可以緩解腰椎間盤突出癥引發(fā)的疼痛。從長期隨訪結(jié)果來看，高滲糖注射治療對(duì)骶髂關(guān)節(jié)疼痛的緩解率是曲安奈德治療組的5.7倍［6］。應(yīng)用高滲糖注射治療手指骨性關(guān)節(jié)炎4個(gè)月，疼痛緩解率達(dá)42%，手指運(yùn)動(dòng)功能顯著提高［7］。高滲糖用于治療KOA的多個(gè)臨床研究報(bào)道［8－10］顯示：高滲糖關(guān)節(jié)內(nèi)注射后患者膝關(guān)節(jié)疼痛顯著改善，膝關(guān)節(jié)腫脹及前交叉韌帶松弛引起的錯(cuò)動(dòng)感亦得到改善［11］。但是，有學(xué)者［12］提出：關(guān)節(jié)內(nèi)單純注射無菌水也有著潛在的治療效果，這對(duì)高滲糖應(yīng)用的治療效果提出了質(zhì)疑，同時(shí)也表明高滲糖治療KOA的療效存在爭議。本研究采用Meta分析的方法，綜合評(píng)價(jià)應(yīng)用高滲糖治療KOA的有效性及其風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 英文檢索策略式：以dextrose AND（osteoarthritis OR arthritis OR arthralgia OR joint disease OR osteoarthritis OR osteoarthrosis OR gonarthrosis OR degenerative arthritis OR arthritis）AND （knee OR knee－joint）為檢索策略進(jìn)行交叉檢索；計(jì)算機(jī)檢索外文數(shù)據(jù)庫Pubmed／Medline， Scopus 和 the Cochrane Library。中文檢索策略式：右旋葡萄糖并 （骨性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)病或關(guān)節(jié)痛）并 （膝或膝關(guān)節(jié)）為檢索策略進(jìn)行交叉檢索；計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫CNKI、維普及萬方數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均為從建庫到2014年6月。語言限制為英文和中文。為了盡量避免漏查文獻(xiàn)，對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，使用Google學(xué)術(shù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)。剔除重復(fù)發(fā)表、摘要、綜述、會(huì)議、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和生活保健用藥等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)設(shè)計(jì)。所納入文獻(xiàn)必須為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trials，RCT）；②受試人群。年齡＞18歲；診斷為膝骨KOA，膝關(guān)節(jié)疼痛 ＞6個(gè)月，未進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；③干預(yù)措施。高滲糖注射于關(guān)節(jié)腔內(nèi)及膝關(guān)節(jié)周圍韌帶；對(duì)照組：注射安慰劑 （無菌水）于關(guān)節(jié)腔及周圍韌帶；④研究觀察指標(biāo)。必須包括膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)能力及僵硬等指標(biāo)之一。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表；②未充分提供原始數(shù)據(jù)；③試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn) （如樣本資料交待不清楚等）；④中文和英文以外的其他語種文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所選文獻(xiàn)由2名評(píng)價(jià)員按Cochrane系統(tǒng)手冊(cè)、采用Jadad評(píng)分［13］的治療評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，獨(dú)立對(duì)納入的所有文獻(xiàn)在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法、退出與失訪3方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分：Jadad量表滿分5分，2分以下屬低質(zhì)量研究，3分及以上的研究可以認(rèn)為質(zhì)量較高。

1.4 資料提取 本研究由2名研究者分別進(jìn)行摘錄。在資料提取之前決定摘錄的內(nèi)容。摘錄的內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)的相關(guān)資料，如論文作者和發(fā)表年份等；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，如隨機(jī)化、分配隱藏、意向性分析、雙盲或單盲、平行或交互等；③受試者的特征和受試者的例數(shù)；④干預(yù)措施等。

1.5 療效指標(biāo) ①疼痛強(qiáng)度評(píng)定使用視覺模式評(píng)分法，采用視覺模擬評(píng)定法 （VAS）、膝關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分 （KPS）；② 膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力評(píng)定采用西安大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)的骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) （WOMAC）膝關(guān)節(jié)生理功能評(píng)分；③僵硬評(píng)價(jià)采用WOMAC膝關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分；④安全性評(píng)價(jià)包括記錄治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的事件及由于健康因素退出研究的事件例數(shù)。對(duì)隨訪指標(biāo)分析分為短期療效和長期療效。短期定義為干預(yù)終點(diǎn) ≤24周，長期定義為干預(yù)終點(diǎn)＞25周。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。連續(xù)變量用標(biāo)準(zhǔn)化均差法 （Std.mean difference，SMD）及其95%的可信區(qū)間 （confidence interval，CI）表示。對(duì)納入的研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P≥0.1、I2＜50%，則認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)納入的研究進(jìn)行敏感性分析，剔除低質(zhì)量后，對(duì)剩余的研究進(jìn)行Meta分析，所得結(jié)果與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較，探討對(duì)總效應(yīng)的影響。若變化不大，說明納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性好，結(jié)果可信；反之，納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性差。繪制漏斗圖描述發(fā)表偏倚，并采用Begg’s檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索出相關(guān)文獻(xiàn)85篇 （其中54篇來自Pubmed／Medline，27篇來自Scopus，4篇來自the Cochrane Library，0篇來自CNKI、維普及萬方數(shù)據(jù)庫。去除重復(fù)15篇。通過閱讀摘要，排除臨床病例報(bào)告和綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、剔除中文和英文以外的其他語種文獻(xiàn)62篇，篩選出與研究目的相關(guān)的文獻(xiàn)8篇。通過閱讀全文，排除實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、未充分提供原始數(shù)據(jù)等不可納入的文獻(xiàn)3篇，最后共有5篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，均為英文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)特征 納入的5篇文獻(xiàn)中，共計(jì)234例患者的355例患膝，其中高滲糖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射201例，生理鹽水膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 （對(duì)照組）154例。各文獻(xiàn)均進(jìn)行了患者特點(diǎn)的基線對(duì)比，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) （BMI）、注射前關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及活動(dòng)功能等。所有納入的研究中，高滲糖濃度有所不同，即25.0%、20.0%、12.5%和10.0%4種，但各研究注射技術(shù)類似、研究的對(duì)照設(shè)計(jì)方法類似。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，所以本研究未將文獻(xiàn)分亞組分析。納入研究的基本情況見表1。

2.3 Meta分析 膝關(guān)節(jié)疼痛改善的短期效果比較：5篇文獻(xiàn) （共355例患膝）正確合理地描述了短期疼痛改善的情況，其中高滲糖注射組201例，對(duì)照組154例。異質(zhì)性分析顯示P＜0.00001，I2＝93%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示：從短期效果來看，高滲糖的使用可明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛 （SMD ＝－1.45，95%CI：－2.42～－0.48，P＝0.003）（圖1）。排除低質(zhì)量研究后重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前比較改變不明顯 （P均＞0.05），結(jié)果仍提示高滲糖的使用可明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛，說明該結(jié)果敏感性低，具有臨床一致性，結(jié)果較為穩(wěn)健可信。膝關(guān)節(jié)疼痛改善的長期效果比較：2篇文獻(xiàn) （共156例患膝）正確合理地描述了長期疼痛改善的情況。其中高滲糖注射組101例，對(duì)照組55例。異質(zhì)性分析顯示P＝0.005，I2＝88%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示：從長期效果來看，高滲糖的使用可明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛 （SMD＝－2.20，95%CI： － 3.45 ～ － 0.94，P ＝0.0006）。見圖2。

膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力改善情況的比較：3篇文獻(xiàn)（共240例患膝）正確合理地描述了膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力改善的情況。其中高滲糖注射組122例，對(duì)照組118例。異質(zhì)性分析顯示P＝0.001，I2＝85%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示：高滲糖的使用可明顯改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力 （SMD＝－2.00，95%CI：－2.84～－1.55，P＜0.00001）。見圖3。

僵硬改善情況的比較：2篇文獻(xiàn) （共129例患膝）正確合理地描述了膝關(guān)節(jié)僵硬改善地情況。其中高滲糖注射組64例，對(duì)照組65例。異質(zhì)性分析顯示P＝0.15，I2＝51%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明：高滲糖注射對(duì)關(guān)節(jié)僵硬癥狀有改善的趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果差異無顯著性（SMD＝－0.05，95%CI：－1.02～0.03，P＝0.07）。見圖4。

漏斗圖分析顯示：漏斗圖分布欠對(duì)稱 （圖5），Begg’s檢驗(yàn)P＝0.021，表明納入的研究存在發(fā)表偏倚。

不良反應(yīng)：在納入本研究的所有文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)［9］提到1例患者注射后出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)彌漫性水腫而停止治療。1篇文獻(xiàn)［8］提及1例患者出現(xiàn)注射后膝關(guān)節(jié)及其遠(yuǎn)端麻木，未予特殊治療癥狀2h后緩解。3篇文獻(xiàn)［10，12，14］提到對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組均有患者出現(xiàn)注射相關(guān)疼痛，但均未對(duì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組研究對(duì)象的疼痛情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，癥狀均于注射次日緩解。

表1 納入研究的基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.1 General characteristics of all studies and quality assessment results

圖1 高滲糖注射治療對(duì)KOA疼痛影響短期效果的森林圖Fig.1 Forest plot of short－term effect of dextrose prolotherapy on pain of KOA

圖2 高滲糖注射治療對(duì)KOA疼痛影響長期效果的森林圖Fig.2 Forest plot of long－term effect of dextrose prolotherapy on pain of KOA

圖3 高滲糖注射治療對(duì)KOA活動(dòng)能力影響的森林圖Fig.3 Forest plot of effect of dextrose prolotherapy on physical function of KOA

圖4 高滲糖注射治療對(duì)KOA關(guān)節(jié)僵硬影響的森林圖Fig.4 Forest plot of effect of dextrose prolotherapy on stiffness of KOA

圖5 高滲糖注射治療對(duì)KOA疼痛療效的漏斗圖Fig.5 Funnel plot of effect of dextrose prolotherapy on pain of KOA

3 討 論

3.1 納入研究質(zhì)量 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入5篇文獻(xiàn)，主要存在以下問題：①有2篇文獻(xiàn)未提及隨機(jī)，降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度；②2篇文獻(xiàn)未提及是否采用盲法，因此可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量性偏倚；③各研究采用不同量表對(duì)效應(yīng)進(jìn)行量化；④4篇文獻(xiàn)對(duì)基線情況進(jìn)行了描述，1篇未描述?；€指標(biāo)存在組間差異，可能造成選擇性偏倚?？傊?，本研究納入研究的總體質(zhì)量一般，因此導(dǎo)致結(jié)果的論證強(qiáng)度有限。

3.2 有效性與安全性分析 本研究結(jié)果表明：高滲糖注射可有效緩解KOA引起的疼痛、提高膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力。在既往研究中，Ross等［14］對(duì)有手術(shù)指證的KOA患者采用高滲糖注射治療，患者VAS疼痛評(píng)分由治療前的6.8下降至3.0。研究中90%的患者表示膝關(guān)節(jié)疼痛改善超過50%。Reeves等［11］研究表明：使用該療法使患者VAS評(píng)分較治療前下降1.69。Rabago等［14］發(fā)現(xiàn)：治療后WOMAC疼痛緩解評(píng)分為7.1，關(guān)節(jié)活動(dòng)能力平均提高8.2。上述3個(gè)研究由于不符合納入標(biāo)準(zhǔn)未納入Meta分析，但結(jié)果與本研究結(jié)論一致。然而，既往有研究［12］發(fā)現(xiàn)：作為安慰劑應(yīng)用的無菌水注射可以改善KOA的疼痛達(dá)到28%，活動(dòng)功能提高8度。因此，有學(xué)者［16］提出：在以注射方法為基礎(chǔ)的KOA治療中，針頭創(chuàng)傷及注射液對(duì)局部組織的容積擴(kuò)展是促進(jìn)局部組織修復(fù)的重要因素。本研究結(jié)果顯示：在疼痛的改善及活動(dòng)功能提高上高滲糖組均明顯高于無菌水注射組，提示注射治療KOA主要治療效果仍源于高滲糖的藥效。目前，高滲糖治療KOA的機(jī)制尚不清楚。既往對(duì)高滲糖治療KOA的動(dòng)物研究［17］發(fā)現(xiàn)：將高滲糖注射入結(jié)締組織，6～24h內(nèi)局部CD43＋、ED1＋白細(xì)胞及ED2＋巨噬細(xì)胞升高，注射局部呈現(xiàn)膠原束增厚、細(xì)胞增生。組織內(nèi)炎癥修復(fù)、韌帶及肌腱橫截面積增粗等病理表現(xiàn)［18］。據(jù)此認(rèn)為，高滲糖注射可增加膝關(guān)節(jié)周圍韌帶厚度，提高韌帶及肌腱強(qiáng)度，控制由于韌帶松馳引發(fā)的KOA的進(jìn)展從而緩解疼痛并改善膝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)功能［19］。

KOA造成關(guān)節(jié)僵硬的原因包括關(guān)節(jié)內(nèi)的黏連，關(guān)節(jié)外的肌肉與骨骼的黏連和肌肉的攣縮。而高滲糖對(duì)KOA的治療作用主要通過減輕局部水腫，促進(jìn)局部纖維愈合。近來有研究［14－15］發(fā)現(xiàn)：高滲糖注射后與治療前相比可顯著改善膝關(guān)節(jié)僵硬。本研究發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照組比較，高滲糖注射療法對(duì)KOA僵硬有改善的趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著，可能由于目前關(guān)于高滲糖與KOA僵硬改善的相關(guān)高質(zhì)量研究有限。因此，高滲糖注射療法對(duì)KOA僵硬改善的效果及其機(jī)制尚需大量臨床研究證實(shí)。

另外，納入的所有研究均對(duì)高滲糖治療KOA的不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，提示高滲糖注射治療安全性好 。既往 的 多 個(gè) 臨 床 研 究［8－10，12，19－22］結(jié) 果 也 支 持 高滲糖注射治療KOA是安全的。此外，研究表明：患者對(duì)高滲糖注射療法的滿意度較高。在2項(xiàng)52周隨訪臨床研究［8，20］中，分別有91%和83%的治療對(duì)象自覺效果滿意并愿意推薦給其他KOA患者。

3.3 異質(zhì)性處理和偏倚分析 影響Meta分析結(jié)果的主要因素還包括納入研究間的差異程度。本組納入的4項(xiàng)指標(biāo)均I2＞50%，表明研究存在中、高度異質(zhì)性。研究間的異質(zhì)性主要來自方法學(xué)差異，如研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量不同、病例選擇的差異、應(yīng)用量表差異、操作者的操作差異以及不同醫(yī)師對(duì)結(jié)果的判定差異。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型以提高匯總結(jié)果的可信度。本文作者試圖按高滲糖不同注射濃度進(jìn)行亞組分析，但由于納入的文獻(xiàn)過少，無可比性，故進(jìn)行總體分析，得出其總的SMD值。漏斗圖及Begger’s檢驗(yàn)結(jié)果提示存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與陰性研究結(jié)果不易發(fā)表等有關(guān)。偏倚一定程度上影響了本研究的可信度，但本研究納入的文獻(xiàn)結(jié)果是在嚴(yán)格控制相關(guān)偏倚后獲得的，與單項(xiàng)研究相比，具有較高的可信度，因此有較好的臨床價(jià)值。

3.4 研究局限性 本研究雖然盡可能地對(duì)高滲糖注射治療KOA的療效進(jìn)行了分析，但不可否認(rèn)存在一定的局限性：①納入研究文獻(xiàn)數(shù)目有限，雖然高滲糖作為補(bǔ)償替代療法治療KOA開展20余年來，但相關(guān)臨床研究報(bào)道數(shù)量有限，國內(nèi)尚無報(bào)道。另外本研究只檢索了英文及中文文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫有限，有可能尚未將相關(guān)文獻(xiàn)全部納入，因此必然存在選擇偏倚；②由于既往研究設(shè)計(jì)原因，本研究評(píng)價(jià)的指標(biāo)有限，僅評(píng)價(jià)了治療后膝關(guān)節(jié)疼痛的緩解、活動(dòng)功能及僵硬的改善、不良反應(yīng)發(fā)生等，而膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)聲音、錯(cuò)動(dòng)感、治療前后X線、超聲評(píng)價(jià)軟骨厚度、韌帶橫截面積等指標(biāo)則未納入研究，這些指標(biāo)的加入可能對(duì)研究結(jié)論產(chǎn)生影響；③納入注射用高滲糖濃度有4種，由于納入研究有限，本研究未細(xì)分亞組，可能產(chǎn)生偏倚。

Reeves首次報(bào)道的高滲糖膝關(guān)節(jié)注射治療KOA的臨床研究距今已有10余年，但在國內(nèi)尚未見相關(guān)研究報(bào)道。本次Meta分析表明：高滲糖膝關(guān)節(jié)注射可明顯改善KOA患者膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，提高患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力。但由于臨床研究的樣本量不足，對(duì)KOA關(guān)節(jié)僵硬改善的效果尚未肯定。因此，高滲糖膝關(guān)節(jié)注射有可能成為治療KOA一個(gè)有效的方法，但目前尚需更多高質(zhì)量的研究提供更加可靠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)指導(dǎo)臨床。

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