幾種由雙丙酮葡萄糖合成的具有抗癌活性的化合物

王紅英，姜國平

（浙江迪耳化工有限公司，浙江金華321016)

幾種由雙丙酮葡萄糖合成的具有抗癌活性的化合物

王紅英，姜國平

（浙江迪耳化工有限公司，浙江金華321016)

綜述了幾種具有抗癌活性的化合物D-阿洛糖、氨烷基支鏈糖衍生物、多糖衍生物、脲氟嘧啶、鉑-葡萄糖復合物、糖基烷化劑和光動力治療劑等，以及利用雙丙酮葡萄糖合成這些抗癌活性物的研究。

雙丙酮葡萄糖；D-阿洛糖；氟尿嘧啶；順鉑；氮芥；光動力療法

雙丙酮葡萄糖，化學名1,2:5,6-二-O-亞異丙基-D-呋喃葡萄糖，是D-葡萄糖與丙酮一步縮合得到的二亞異丙基衍生物，是重要的醫(yī)藥中間體，已用于氯芐苷[1]、氯法拉濱[2]等藥物的合成。此外，以其為起始物合成抗凝血劑[3-4]、抗生素[5-13]、抗癌藥物[2]、綠色殺蟲劑[14]、手性合成子[15]、可降解生物相容性聚合物[16]的研究也十分活躍。本文闡述了幾種具有抗癌活性的化合物，以及利用雙丙酮葡萄糖合成D-阿洛糖、氨烷基支鏈糖衍生物、多糖衍生物、脲氟嘧啶、鉑-葡萄糖復合物、糖基烷化劑和光動力療法藥劑的研究。

1 抗癌活性物及其合成

1.1 D-阿洛糖

日本香川大學的德田雅明教授用人體癌細胞進行試驗，給在玻璃皿中的約1萬個肝癌細胞施以各種各樣的稀有糖類，并觀察癌細胞的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：給癌細胞施以“D-阿洛糖”之后，肝癌細胞增殖速度放緩。研究認為，由于D-阿洛糖的結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，因此可能具有阻礙癌細胞的葡萄糖代謝的作用。

D-阿洛在自然界中僅微量存在。雙丙酮葡萄糖3位氧化、還原，轉(zhuǎn)變成雙丙酮阿洛糖，脫除縮丙酮保護得到D-阿洛糖[17]。

1.2 氨烷基支鏈糖衍生物

研究表明，5-位含氧取代或脫氧取代的氨烷基支鏈呋喃木糖衍生物對人體NCI-H460肺癌細胞、MCF7乳腺癌細胞和SF-268中樞神經(jīng)癌細胞具有一定的抑制活性[18]。

3-氯-1-丙醇烷基化雙丙酮葡萄糖的3-位，溴代癸烷繼續(xù)烷基化烷氧基的C-3位，選擇性脫除5,6-位保護、并氧化裂解為醛。還原醛基并與1-（ω-鹵烷基）-胺類化合物縮合，或還原后羥基苯甲磺酰化并用伯胺和仲胺取代甲苯磺?；?，分別得到5-位含氧取代或脫氧取代的3-O-{3'-（癸氧烷）丙基}-α-D-呋喃木糖衍生物。

1.3 多糖衍生物

香菇、靈芝和白參多糖或通過非特異性地激發(fā)和增強機體的免疫功能，激活宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答，或直接損傷腫瘤細胞DNA、阻滯細胞分裂周期、影響腫瘤基因表達、誘導腫瘤細胞分化以及提高體內(nèi)激素水平等誘導腫瘤細胞凋亡和癌細胞分化逆轉(zhuǎn)。香菇、靈芝和白參多糖均是β-D-（1→3）葡聚糖主鏈以及β-D-（1→3）和β-D-（1→6鏈連接的D-葡萄糖兩個支鏈所組成的多聚糖。研究發(fā)現(xiàn)，若以上多糖結(jié)構(gòu)中插入α-（1→3）連接的苷鍵可抑制U14腫瘤。例如，以雙丙酮葡萄糖為糖基供體合成的含有α-（1→3）連接的六聚葡萄糖衍生物[19]對腫瘤的生物測定結(jié)果顯示，該寡糖衍生物不僅抑制U14腫瘤的生長，而且與環(huán)磷酰胺聯(lián)用，可增加環(huán)磷酰胺對S180的抑制活性，并降低環(huán)磷酰胺的毒性[20]。

1.4 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是抗代謝類腫瘤抑制劑。單磷酸胸腺嘧啶核甙（TMP）是細胞增殖所必需的，細胞質(zhì)胸苷激酶（C-TK）在TMP的生物合成中充當著重要角色，被認為是人體腫瘤細胞的重要的前體，因此阻斷TMP的生物合成或選擇性抑制C-TK的活性可有效減少腫瘤細胞，研究發(fā)現(xiàn)5-烷硫基-5-脫氧胸腺嘧啶核苷衍生物是C-TK的非競爭性抑制劑[21-23]。

雙丙酮葡萄糖3位苯甲磺?；⒂梅尤〈?，選擇性脫除5,6位保護，高碘酸鹽氧化、硼氫化鈉還原成醛，醛的5位苯甲磺?；笈c硫代乙酸鉀反應，脫除1,2位保護，乙?；a(chǎn)物與適當?shù)募淄楣杌暮怂峥s合得到5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的1-（5-硫乙酰-3-脫氧-3-氟-β-D-木糖基）-核苷[24]。

1.5 糖基烷化劑

氮芥是雙氯乙胺類烷化劑。左旋苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺等是最早用于臨床并取得突出療效的抗腫瘤藥物。多羥基化合物通常被認為是細胞毒素的載體，研究表明糖與氮芥形成的化合物可以提高氮芥對腫瘤細胞的特異性，并降低氮芥的毒副作用。

雙丙酮葡萄糖脫除5,6位保護，3,5位苯亞甲基保護、6位苯甲磺?；笠来闻c氨基醇、亞硫酰氯反應，脫除1,2位和3,5位保護得到“單臂”或“雙臂”類氨基糖氮芥[25]。雙丙酮葡萄糖脫除5,6位保護后與氮芥磷酰二氯反應，可得到糖基環(huán)磷酰胺類化合物[26]。

1.6 鉑-葡萄糖復合物

自B．Rosenberg等發(fā)現(xiàn)順鉑（順式-[PtCl2（NH3）2]）的抗癌效應后，它就成為癌癥的化療藥物，但由于使用順鉑會導致嘔吐并毒害腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)，加上其水溶性差，限制了鉑（Ⅳ）腫瘤細胞毒素劑的使用。雙丙酮葡萄糖與鉑（Ⅳ）化合物[PtMe3（Me2CO）3]BF4反應生成的三甲基鉑-葡萄糖復合物不僅可以降低鉑（Ⅳ）化合物的毒副作用，而且可增加其水溶性[27]。

1.7 光動力治療劑

光動力療法是治療局部和淺表性癌癥的一種方便、安全和有效的方法，酞菁硅（Ⅳ）是光動力療法所使用的典型的光敏劑之一，糖基綴合的酞菁硅（Ⅳ）具有更好的水溶性和更高的光激發(fā)細胞毒性[28]。

2 結(jié)語與展望

化療藥物在殺滅癌細胞的同時也殺死正常細胞，而且部分腫瘤對藥物不敏感，同時化療不可能徹底殺死體內(nèi)所有癌細胞，在一定的時間內(nèi)癌細胞還會復發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此探索和研究具有毒副作用小、靶向性好、活性高及生物利用度高的抗癌藥物顯得尤為重要。本文所述的烷化劑、氟尿嘧啶和順鉑等均具有一定的毒副作用，但經(jīng)糖基修飾后其毒性降低，水溶性增加有利于藥物的吸收，此外，糖類本身作為參與生命細胞活動的物質(zhì)，不僅是組成細胞的基本單元之一，而且在細胞識別和生物反應中起著重要作用，因此用糖修飾的藥物的活性和靶向性也會提高[29]。而本文所述的D-阿洛糖、氨烷基支鏈糖衍生物、多糖衍生物均是糖類物質(zhì)，糖類物質(zhì)本身能作用于細胞的受體且與細胞表面結(jié)合的受體多，毒副作用小，水溶性好。因此糖基修飾的抗癌活性物質(zhì)和具有抗癌活性的糖類衍生物均具有很好的藥用開發(fā)價值。

[1]Rossi A,Walter A,Kessler W,et al．Antiinflammatory glucose derivatives：US，3655884[P]．1972-4-11．

[2]Bauta W E,Burke B D,Schulmeier,B E,et al．Process for preparing purine nucleosides：US，7528247[P]．2009-5-5．

[3]Gavard O,Hersant Y,Alais J,et al．Efficient preparation of three building blocks for the synthesis of heparan sulfate fragments:towards the combinatorial synthesis of oligosaccharides from hypervariable regions[J]．Eur．J．Org．Chem．，2003:3603-3620．

[4]Eva K B,Janos K,Sandor B,et al．Novel anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions thereof：WO，9749716[P]．1997-12-31．

[5]Roy B G．,Jana P K．,Achari B,et al．A short and efficient synthesis of 5-hydroxymethylcyclopent-2-enol from D-glucose and its elaboration to the carbanucleoside（-）-carbovir[J]．Tetrahedron Letters,2007（48）:1563-1566．

[6]Zhao H Q,Zong G H,Zhang J J,et al．Synthesis and antifungal activity of seven oleanolic acid glycosides[J]．Molecules，2011，（16）:1113-1128．

[7]Udawant S P，Chakraborty T K．Total synthesis of（+）-mupirocin H from D-glucose[J]．J．Org．Chem．,2011，（76）:6331-6337．

[8]Krohn K,Terstiege I，F(xiàn)lorke U．Studies on the synthesis of the c-glycosidic part of nogalamycin,part 3[J]．J．Carbohydr．Chem．，1998，（17）:197-215．

[9]Dwivedi N,Tewari N,Tiwari V K,et al．An efficient synthesis of aryloxyphenyl cyclopropyl methanone:A new class of antimycobacterial agents[J]．Bioorg Med Chem Lett．,2005，（15）:4526-4530．

[10]Verheyden J P H,Richardson A C,Bhatt R S,et al．Chiral syntheses of the antibiotics anisomycin and pentenomycin from carbohydrates[J]．Pure&Appi．Chem．,1978，（50）: 1363-1383．

[11]Ohrui H and Emoto S．Stereoselective syntheses of（+）-and（+）-tetrahydrocerulenin from D-glucose The correctabsolute configuration of natural cerulenin[J]．Tetrahedron Letters，1978，（24）:2095-2098．

[12]Yoshikawa M,Okaichi Y,Cha B C,et al．Synthesis of（-）-aristeromycin from d-glucose[J]．Tetrahedron，1990，（46）: 7459-7470．

[13]Anderson R C,Fraser-Rei B．A synthesis of naturally occurring（-）isoavenaciolid[J]．Tetrahedron Letters,1977，（33）:2865-2868．

[14]Ning J,Kong F Z,Lin B M,et al．Large-scale preparation of the phytoalexin elicitor glucohexatose and Its application as a green pesticide[J]．J．Agric．Food Chem．,2003，（51）: 987-991．

[15]Hasdemir B and Yusufoglu A．Asymmetric synthesis of monohydroxy tetradecanoic acids and their methyl esters[J]．Tetrahedron:Asymmetry，2004，（15）:65-68．

[16]Ye Weijun,Wells S,Desimone J M．Well-defined glycopolymer amphiphiles for liquid and supercritical carbon dioxide applications[J]．J．Polym．Sci．Part A-Polym．Chem．，2001，（39）:3841-3849．

[17]Baker D C,Horton D and Tindal C G．Large-scale preparation of D-allose:observations on the stereoselectivity of the reduction of 1,2:5,6-di-O-isopropylidene-a-D-ribohexofuranos-3-uIose hydrate．Carbohydrate Research, 1972，（24）:192-197．

[18]Kishore N,Sinha N,Jain S,et al．Synthesis of disubstituted-and deoxydisubstituted-derivatives of α-D-xylofuranose as anticancer agents[J]．ARKIVOC，2005，（i）:65-74．

[19]Ning J,Zhang W H,Yi Y T,et al．Synthesis of β-（1→6）-branched β-（1→3）glucohexaose and its analogues containing an α-（1→3）linked bond with antitumor activity [J]．Bioorganic&Medicinal Chemistry，2003，（11）:2193-2203．

[20]Wu Z C,Kong F Z．Synthesis of mannose-containing analogues of（16）-branched（13）-glucohexaose（I）[J]．Carbohydrate Research，2003，（338）:1727-1735．

[21]Hampton A,Chawla R R,and Kappler F．Species-or isozyme-specific enzyme inhibitors．5．Differential effects of thymidine substituents on affinity for rat thymidine kinase isozymes[J]．J．Med．Chem．,1982，（25）:644-649．

[22]Hampton A,Kappler F and Chawla,R R．Design of species-or isozyme-specific enzyme inhibitors．I．Effect of thymidine substituents on affinity for the thymidine site of hamster cytoplasmic thymidine kinase[J]．J．Med．Chem．, 1979，（22）:621-631．

[23]Al-Masoudi N A．Synthesis of 3′-deoxy-5′-S-ethyl-5′-thio-β-d-erythro-pentofuranosylthymine as potential antitumor agent[J]．Tetrahedron Lett．,1999，（40）:4795-4796．

[24]Tsoukala E,Agelis G,Dolinsek J,et al．An efficient synthesis of 3-fluoro-5-thio-xylofuranosyl nucleosides of thymine,uracil,and 5-fluorouracil as potential antitumor or/and antiviral agents[J]．Bioorganic&Medicinal Chemistry,2007，（15）:3241-3247．

[25]Reist E J,Spencer R R and Baker B R．Potential anticancer agents．XXVII．Synthesis of alkylating agents derived from 6-amino-6-deoxy-D-glucose[J]．J．Am．Chem．Soc．,1960，（82）:2025-2029．

[26]Kuszmann J and Vargha L．Synthesis of new sugar derivatives having potential antitumour activity:Part IX．Cyclic phosphoric acid derivatives[J]．Carbohydrate Research，1966，（3）:38-46．

[27]Junicke H,Steinborn D．Synthesis and characterization of trimethylplatinum（IV）complexes with sugar alcohol and amino sugar alcohol ligands-platinumassisted formation of O-isopropylidene protecting groups and Schiff bases[J]．Inorganica Chimica Acta，2003，（346）:129-136．

[28]Pui-Chi Lo,Crystal M．H．Chan,Jian-Yong Liu,et al．．Highly photocytotoxic glucosylated silicon（IV）phthalocyanines．Effects of peripheral chloro substitution on the photophysical and photodynamic properties[J]．J．Med．Chem．,2007,（50）:2100-2107．

[29]王志光,馬維勇,張椿年．2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖及3-氨基-3-脫氧-D-阿洛糖衍生物的合成[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1990，（21）:366-370．

Several Compound with Anti-tumor Activity Synthesized from Diacetone-D-glucose

WANG Hong-ying
(Zhejiang Deyer Chemicals Co.,Ltd.,Jinhua,Zhejiang 321016,China)

This paper summarised the several compound with anti-tumor activity,such as D-allose, branched-chain sugar derivatives with aminoalkyl appendages,polysaccharide derivatives,fluorouracil,complexes of platinum-glucose,alkylating agents derived from carbohydrates and medicament of photodynamics therapy,as well as research for their synthesis from diacetone-D-glucose．

diacetone-D-glucose;D-allose;fluorouracil;cis-platinum;nitrogen mustard;photodynamics therapy

1006-4184（2015）4-0026-05

2015-01-26

王紅英（1969-）,女，陜西西安市人，工程師，碩士，研究方向：藥物中間體、塑料助劑等。E-mail:why@deyerchem．com。