克林霉素磷酸酯合成工藝的后處理改進(jìn)

徐玉崇，秦寶福，房鳳香，韓德全，張明明

（1．西北農(nóng)林科技大學(xué)，陜西楊凌712100；2．天方藥業(yè)有限公司，河南駐馬店463000）

克林霉素磷酸酯合成工藝的后處理改進(jìn)

徐玉崇1，2，秦寶福1，房鳳香2，韓德全2，張明明2

（1．西北農(nóng)林科技大學(xué)，陜西楊凌712100；2．天方藥業(yè)有限公司，河南駐馬店463000）

研究了克林霉素磷酸酯合成后處理工藝優(yōu)化、在后處理操作步驟中上柱前水解液調(diào)堿的問(wèn)題；選擇不同的堿性試劑調(diào)節(jié)水解液的pH，得到最佳調(diào)節(jié)劑為飽和的無(wú)水碳酸鈉，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，工藝穩(wěn)定可行。

克林霉素磷酸酯；水解液；堿性試劑；無(wú)水碳酸鈉

克林霉素磷酸酯（Clindamycin Phosphate）,化學(xué)名為6（1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7（s）-氯-6、7、8-三脫氧-L-蘇式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯，白色結(jié)晶性粉末，有吸濕性，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮中幾乎不溶[5]。在臨床上應(yīng)用極為廣泛，它是鹽酸林可霉素的衍生物，屬于抗生素藥物，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白合成。它的抗菌譜與林可霉素相同，對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌等革蘭氏陽(yáng)性菌以及消化球菌，消化鏈球菌、脆弱類桿菌、梭桿菌屬、真桿菌、丙酸桿菌等厭氧菌有抗菌作用。以高效、廣譜、低毒的抗菌特性，副作用少而被國(guó)內(nèi)外廣泛采用[6]。我國(guó)是生產(chǎn)克林霉素磷酸酯的生產(chǎn)大國(guó)，通過(guò)工藝優(yōu)化，不但會(huì)改進(jìn)克林霉素磷酸酯的合成工藝，也會(huì)使鹽酸克林霉素的原輔料成本下降，勞動(dòng)強(qiáng)度降低，縮短生產(chǎn)周期，降低生產(chǎn)成本，創(chuàng)造良好的經(jīng)濟(jì)效益。因此，開展工藝優(yōu)化工作將帶來(lái)很好的社會(huì)價(jià)值和市場(chǎng)前景，具有較重要的現(xiàn)實(shí)意義。

其結(jié)構(gòu)式為：

克林霉素磷酸酯的合成工藝大都采用相似的傳統(tǒng)合成工藝，以克林霉素醇化物為原料，丙酮既為溶劑又為保護(hù)劑，先對(duì)3,4位上的羥基進(jìn)行保護(hù)，然后2位上的羥基進(jìn)行酯化，經(jīng)過(guò)不同的后處理制備得到克林霉素磷酸酯[7-11]，因?yàn)轷セ枰玫酱罅康娜妊趿诪榱柞セ噭?，所以在后處理時(shí)，需要用大量的堿性試劑中和過(guò)量的酸，但是傳統(tǒng)工藝在后處理的過(guò)程中，堿性試劑的選擇雖然有多種多樣，但是我們通過(guò)實(shí)際對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)的試劑特別少，從生產(chǎn)的角度考慮，為了降低勞動(dòng)強(qiáng)度，縮短生產(chǎn)周期，穩(wěn)定生產(chǎn)，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)選擇不同的堿性試劑進(jìn)行考察，得到了最佳調(diào)節(jié)劑為無(wú)水碳酸鈉，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，工藝穩(wěn)定可行。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及藥品試劑

主要儀器：島津傅立葉變換紅外光譜儀（IRAffinity-1）；數(shù)字式自動(dòng)旋光儀（WZZ-2SS）；水分測(cè)定儀（METTLER TOLEDO DL31）；高效液相色譜儀（Agilent1200）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（R201D）；數(shù)顯恒溫水浴鍋（HH-6）；冰箱（BCD-186）；真空干燥箱（DZF-300）；攪拌器（D2010W)。

主要藥品試劑：鹽酸克林霉素醇化物；丙酮（AR）；三氯氧磷（AR）；三氯甲烷（AR）；三乙胺（AR）；吡啶（AR）；氫氧化鈉（AR）；無(wú)水乙醇（AR）；稀鹽酸（AR）；無(wú)水碳酸鈉（AR）；氨水（AR）；甲醇（AR）；碳酸氫鈉（AR）；純化水（AR）。

1.2 中間分析檢測(cè)方法

高效液相色譜法：以辛烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀10．54 g加水775 mL,用85%磷酸調(diào)節(jié)pH=2．5）-乙腈（775:225）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210 nm。

1.3 克林霉素磷酸酯的合成操作過(guò)程

1．3．1磷?；噭┑姆磻?yīng)

在干燥的250 mL三頸瓶中加入三氯甲烷80 mL、三氯氧磷30 mL，降溫至10℃以下，開始控內(nèi)溫10℃以下緩慢滴加30 mL吡啶，滴加完畢，保溫?cái)嚢?0 min，待用（磷?；噭┮欢ㄒ扔诳s酮之前做好）。

1．3．2縮酮磷?；磻?yīng)

在干燥的250 mL三頸瓶中加入丙酮200 mL，投入40 g醇化物，降溫至0℃～-10℃，滴加三氯氧磷12 mL，然后在0℃～-10℃保溫反應(yīng)6 h，控制內(nèi)溫0℃～-6℃，將磷?；噭┑稳肟s酮中發(fā)生反應(yīng)，滴加結(jié)束，然后控溫0℃～-6℃滴加三乙胺，滴畢，控溫0～-6℃保溫反應(yīng)8 h。

1．3．3克林霉素磷酸酯的合成

將飲用水加入1 L的反應(yīng)瓶中，降溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入1 L四口瓶中，控制內(nèi)溫25℃±3℃開始水解反應(yīng)，并在此溫度上反應(yīng)8 h。反應(yīng)結(jié)束，靜置30 min，此時(shí)水相在上，有機(jī)相在下，分出三氯甲烷，用100 mL飲用水洗滌，攪拌30 min，靜置1 h，此時(shí)水相在上，分出有機(jī)相，用無(wú)水碳酸鈉調(diào)節(jié)pH=3～4，兩次水相合并，減壓蒸餾回收丙酮。加水60倍，攪拌均勻。

1．3．4柱分離（上柱、水洗、解析）

將水解液轉(zhuǎn)入1 L梨形分液漏斗中，開啟旋鈕，將上柱液緩慢放入柱中，同時(shí)打開柱底出水閥，流速控制在6～7 mL/min為宜，上柱結(jié)束，每根柱加入飲用水1500 mL左右洗柱內(nèi)樹脂，流速控制在7～8 mL/min為宜，柱內(nèi)樹脂用甲醇室溫下頂洗樹脂，流速控制6～7 mL/min為宜，解析液吸入1 L單口瓶?jī)?nèi)。解析結(jié)束，每根柱加飲用水洗滌樹脂至無(wú)醇味，流速控制7～8 mL/min為宜，將解析液減壓濃縮甲醇。減壓濃縮成糖漿狀為止。

1．3．5結(jié)晶烘干

按照常規(guī)方法精制的克林霉素磷酸酯成品，控溫68℃±7℃，在真空度≤-0．08 MPa下減壓干燥。取樣測(cè)試水分≤2．0%后，停止干燥，收料，凈重32．8 g。

2 結(jié)果及分析

表1 水解液用不同比例的氫氧化鈉中和結(jié)果

表2 水解液后處理中三種中和試劑對(duì)比結(jié)果

（1）氨水中和過(guò)量的酸，分層不清，容易產(chǎn)生乳化，影響生產(chǎn)進(jìn)度，操作繁瑣[12-13]；

（2）氫氧化鈉中和過(guò)量的酸，氫氧化鈉屬于強(qiáng)堿，極易使克林霉素磷酸酯降解，產(chǎn)生破壞。

（3）大量水洗中和過(guò)量的酸，一方面浪費(fèi)水，造成水洗時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，正常需要4 h水洗樹脂內(nèi)的克林霉素磷酸酯，用水洗需要13 h左右，造成生產(chǎn)周期過(guò)長(zhǎng)，影響生產(chǎn)進(jìn)度；

（4）用無(wú)水碳酸鈉中和最為理想，無(wú)水碳酸鈉為弱堿，既能起到中和堿的作用，又解決了生產(chǎn)上生產(chǎn)周期長(zhǎng)的問(wèn)題，對(duì)產(chǎn)品收率和質(zhì)量沒(méi)有影響，產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)符合2010版中國(guó)藥典第二增補(bǔ)本的要求。

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Synthetic Process of Clindamycin Phosphate

XU Yu-chong1，2，QIN Bao-fu1，F(xiàn)ANG Feng-xiang2，HAN De-quan2，ZHANG Ming-ming2
（1.Northwest A&F University，Yangling,Shaanxi 712100，China；2.Topfond Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhumadian,Henan 463000,China）

This paper discussed choosing different alkaline reagents regulation hydrolyzate pH．We confirmed that saturated anhydrous sodium carbonate was the best regulator,the experimental verification process is stable．The process which were verified through masses of experiments was stable．

clindamycin phosphate；hydrolysate；neutralizing reagent；sodium carbonate

1006-4184（2015）4-0023-03

2014-07-04

徐玉崇（1981-），男，雙學(xué)士學(xué)位，工程師，從事藥物生產(chǎn)和藥物研發(fā)。E-mail：13116159256@163．com。