DMSO作為新的合成子在有機合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王琪琳，王文博，卜站偉＊，徐小英

（1.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004；2.中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所 不對稱合成及手性技術(shù)重點實驗室，四川 成都 610041）

DMSO是一類非常重要的有機化合物，具有來源廣、低毒、高極性、高沸點、與水混溶等優(yōu)點.DMSO是一類優(yōu)良的反應(yīng)溶劑，廣泛地應(yīng)用在有機合成中；它還可以用作氧化劑，主要用于一些官能團的氧化，如Swern氧化［1］；此外，DMSO還是一類新的合成子，被用于含硫官能團和其他一些重要官能團的引入，如甲磺?；?、甲?；⒓琢蚧?、氰基等（圖1），合成一些重要的有機化合物，這些化合物是很多藥物以及天然產(chǎn)物的核心骨架［2］，另外，引入這些官能團后還可以進(jìn)行一系列后續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化，從而衍生出結(jié)構(gòu)更加新穎、骨架更加復(fù)雜多樣的化合物，不僅為藥物篩選提供了新的分子源，同時還可以提高藥物篩選的成功率.因此，對DMSO的研究具有十分重要的理論意義和實踐意義.

本文作者將近幾年來DMSO作為合成子在有機合成中的應(yīng)用按照引入官能團的種類進(jìn)行了總結(jié)，詳細(xì)闡述了其轉(zhuǎn)化為甲磺酰基、甲酰基、氰基、甲硫基等官能團的方法學(xué)研究，以期為開發(fā)DMSO新的應(yīng)用提供參考依據(jù).

圖1 DMSO作為合成子在有機合成中的應(yīng)用Fig.1 The application of DMSO as a novel synthon in organic synthesis

1 DMSO作為合成子用于甲磺?；囊?/h2>

芳基甲基砜是一類非常重要的活性骨架，廣泛存在于很多天然產(chǎn)物以及藥物中間體中（圖2），具有重要的生理活性，如抗菌、抗腫瘤活性等［3］.另外，它還是一類非常重要的有機合成子，可以進(jìn)行多種化學(xué)轉(zhuǎn)化，從而衍生為更加豐富多樣的化合物［4］.鑒于其重要性，合成該類化合物具有十分重要的意義.

圖2 具有重要生理活性的芳基甲基砜Fig.2 Aryl methyl sulfones that exhibit promising biological activities

二甲亞砜是一類很好的甲磺?；噭ㄟ^與芳香烴反應(yīng)可以高效地構(gòu)建芳基甲基砜.2012年，YUAN等［5］報道了氧化亞銅催化的鹵代芳烴和DMSO發(fā)生的甲磺酰化反應(yīng)，在O2的作用下，以高達(dá)96%的收率得到了一系列芳基甲基砜（圖3）.該反應(yīng)的普適性較好，對碘代芳烴和氯代芳烴都能得到很好的結(jié)果.另外，作者還通過控制實驗與同位素標(biāo)記實驗，驗證了反應(yīng)可能進(jìn)行的機理（圖4）.在反應(yīng)過程中，O2起著氧化劑的作用，在氧化亞銅-乙酰丙酮復(fù)合物的催化作用下，O2和鹵代芳烴分別被活化形成中間體A和中間體B；然后中間體A把DMSO氧化成二甲砜，在叔丁醇負(fù)離子的親核進(jìn)攻下，二甲砜的C-S鍵斷裂產(chǎn)生中間體C，同時釋放出甲基叔丁基醚；最后中間體B和中間體C發(fā)生反應(yīng)生成芳基甲基砜，從而釋放出催化劑完成催化循環(huán).

2 DMSO作為合成子用于甲酰基的引入

甲?；且活惙浅Ｖ匾墓倌軋F，可以進(jìn)行多種化學(xué)轉(zhuǎn)化，從而衍生出結(jié)構(gòu)多樣的有機化合物.引入甲?；嗖捎肰ilsmeier-Hack合成法［6］、Reimer-Tiemann合成法［7］、Rieche合成法［8］和Friedel-Crafts酰基化［9］等方法，但是這些方法的反應(yīng)條件相對苛刻，需要過量的強酸或強堿，同時要求嚴(yán)格無水.相比之下，DMSO是一類很好的甲?；噭谙鄬睾偷臈l件下，即可在芳環(huán)上引入甲酰基.2000年，SUZUKI課題組［10］以DMSO為 起 始原料，在強堿的作用下，實現(xiàn)了2，4-二硝基苯胺的3-甲?；磻?yīng)（圖5）.有意思的是，該反應(yīng)的區(qū)域選擇性較好，甲?；磻?yīng)發(fā)生在位阻相對較大的3-位.

圖3 DMSO和芳基鹵參與的甲磺?；磻?yīng)Fig.3 The sulfonylation of DMSO and aryl halides

圖4 DMSO和芳基鹵參與的甲磺?；磻?yīng)機理Fig.4 Possible reaction mechanism of the sulfonylation of DMSO and aryl halides

圖5 2，4-二硝基苯胺和DMSO在強堿的催化作用下發(fā)生的甲?；磻?yīng)Fig.5 Formylation of nitroanilines with DMSO using strong base as catalyst

2012年，CHIBA課題組［11］用DMSO作為甲?；噭?，實現(xiàn)了吲哚3-位的甲?；磻?yīng)（圖6）.該反應(yīng)在三氟乙酸銅和DABCO的共同作用下，以中等收率得到了一系列3-甲?；胚?值得一提的是，該反應(yīng)對吡咯環(huán)的甲?；磻?yīng)也適用，以N-苯基吡咯為起始原料時，以29%的收率得到了2-甲?；倪量┭苌?

2013年，ZHANG課題組［12］報道了銅鹽催化的脒的環(huán)化反應(yīng)（圖7）.在三氟甲磺酸銅的催化作用下，用氟試劑作為氧化劑，DMSO和脒發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，以中等至優(yōu)秀的收率得到了一系列喹唑啉衍生物.通過初步的機理研究發(fā)現(xiàn)，DMSO起到了甲酰基的作用，和脒基團中的氨基形成亞胺離子中間體G，繼而發(fā)生后續(xù)的串聯(lián)反應(yīng)形成喹唑啉（圖8）.

2013年，CHENG等［13］報道了銨鹽促進(jìn)的吲哚的甲?；磻?yīng)（圖9）.在醋酸銨的作用下，N-甲基吲哚與DMSO、水在空氣中反應(yīng)30h后，以62%的收率得到3-甲?；?1-甲基吲哚.O2的存在對反應(yīng)不利，當(dāng)反應(yīng)在N2中進(jìn)行時，收率可提高至79%.隨后作者對底物范圍進(jìn)行了考察，均得到了不錯的結(jié)果（收率為58%～95%）.有意思的是，將醋酸銨換為碳酸氫銨時，得到的是3，3’-二吲哚甲烷（圖9）.

圖6 DMSO作為甲?；噭┡c吲哚參與的甲?；磻?yīng)Fig.6 Formylation of indoles using DMSO as the formylation reagent

圖7 脒和DMSO參與的分子間環(huán)化反應(yīng)Fig.7 Intermolecular annulations of amidines with DMSO

圖9 銨鹽催化的吲哚與DMSO參與的甲?；磻?yīng)Fig.9 The ammonium-promoted formylation of indoles with DMSO

2014年，ZHANG課題組［14］以DMSO為反應(yīng) 溶劑和反應(yīng)試劑，實現(xiàn)了2，3-二氫吡咯的氧化/甲?；?lián)反應(yīng)（圖10）.在CuI的催化作用下，O2為氧化劑，三氟醋酸為添加劑，以高達(dá)87%的收率得到了一系列2-甲?；量┭苌?該反應(yīng)對R2為吸電子取代基的底物普適性較好，而當(dāng)R2為Me或H時該反應(yīng)無法進(jìn)行.隨后該課題組又將該催化體系改為FeCl3，也得到了不錯的結(jié)果［15］.通過條件篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用60%（物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)）的FeCl3時反應(yīng)效果最佳，最高可以獲得81%的收率（圖11）.

最近，CAO課題組［16］采用醋酸銅為催化劑，咪唑類化合物與DMSO作用，以72%～83%的收率獲得了一系列3-甲?；h(huán)咪唑類化合物（圖12）.后來作者通過控制實驗條件，證明該反應(yīng)采用的是自由基機理（圖13）.首先，在催化劑和O2的作用下，咪唑類化合物和DMSO發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移的氧化反應(yīng)，分別生成中間體A和甲基自由基；隨后中間體A和和甲基自由基發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成3-甲基化的咪唑類中間體B；在銅鹽和O2的作用下，中間體B繼而發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成中間體C；C被O2捕捉生成D；最后D轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲酰化的目標(biāo)產(chǎn)物.

圖11 二氫吡咯類化合物與DMSO在FeCl3催化下發(fā)生的串聯(lián)反應(yīng)Fig.11 FeCl3-catalyzed cascade reaction of 2，3-dihydro-1 H-pyrroles with DMSO

圖12 咪唑類化合物和DMSO參與的甲?；磻?yīng)Fig.12 Formylation of imidazo［1，2-a］pyridine with DMSO

3 DMSO作為合成子用于氰基的引入

芳基腈是很多藥物以及天然產(chǎn)物的核心成分，也是染料、除草劑的基本組成部分［17］，此外，氰基還是一類非常重要的官能團，可以轉(zhuǎn)換為醛、酸、胺、脒等［18］.鑒于芳基腈的重要性，合成該類化合物具有十分重要的意義.傳統(tǒng)的合成該類化合物的方法主要 有Sandmeyer合成法［19］和Rosenmund-von Braun合成法［20］，但是他們具有反應(yīng)步驟多的缺點，另外“氰源”多為MCN（M＝Cu，K，Na，Zn，TMS）［21］，毒性較大，因此有必要發(fā)展一種相對安全、步驟簡單的合成方法.2011年，CHENG課題組［22］報道了以DMSO和NH4HCO3結(jié)合作為“氰源”，進(jìn)行N-烷基取代吲哚的3-位氰化反應(yīng)（圖14）.該反應(yīng)在PdCl2和Cu（OAc）2的共同作用下，以65%～91%的收率高選擇性地得到了3-氰基取代的吲哚衍生物.

圖13 咪唑類化合物和DMSO參與的甲?；磻?yīng)的可能機理Fig.13 Possible mechanism of the formylation of imidazo［1，2-a］pyridine with DMSO

圖14 DMSO和NH4HCO3作為氰源與吲哚的氰化反應(yīng)Fig.14 The cyanation of indoles with the combination of DMSO and NH4HCO3as a safe cyanide source

4 DMSO作為合成子用于甲硫基的引入

甲基芳基硫醚也是一類重要的活性骨架，廣泛存在于很多具有生理活性的藥物中［23］.而DMSO是一類簡便易得、條件溫和、操作簡單的甲硫化試劑，對于合成甲基芳基硫醚起到了關(guān)鍵性的作用.2010年，QING課題組［24］以DMSO為 甲硫化試劑，實現(xiàn)了芳環(huán)的甲硫化反應(yīng)（圖15）.該反應(yīng)以CuF2為催化劑，K2S2O8為氧化劑，以中等的收率得到了甲基芳基硫醚.在該反應(yīng)中，鄰位吡啶雜環(huán)對反應(yīng)的順利進(jìn)行起到了至關(guān)重要的作用，若換為聯(lián)苯則反應(yīng)無法進(jìn)行.

圖15 芳烴與DMSO參與的甲硫化反應(yīng)Fig.15 Methylthiolation of arene with DMSO

2011年，CHENG課題組［25］實現(xiàn)了鹵代芳烴的甲硫化反應(yīng)（圖16）.在銅鹽和氟化鋅的共同作用下，碘代芳烴和溴代芳烴均可以和DMSO反應(yīng)，以68%～93%的收率得到了一系列甲基芳基硫醚.

2012年，GAO課題組［26］報道了AgF催化芳香雜環(huán)的甲硫化反應(yīng)（圖17）.雜原子芳香烴與DMSO在醋酸銅的作用下進(jìn)行反應(yīng)，以高達(dá)95%的收率獲得甲基芳香雜環(huán)硫醚.

2013年，ROYCHOWDHURY課題組［27］采 用DMSO-POCl3體系，實現(xiàn)了基于咪唑結(jié)構(gòu)的芳香稠環(huán)以及吲哚的甲硫化反應(yīng)（圖18）.其反應(yīng)溫度相對較低，在5～20℃反應(yīng)20min即可反應(yīng)完全，并且以不錯的收率得到了一系列甲硫化產(chǎn)物.

此外，DMSO還可以參與Pummerer類型的反應(yīng)，形成單取代二甲基硫醚類化合物.2012年，HUANG課題組［28］以吲哚和DMSO為起始原料，在醋酸銨和溴化亞銅的作用下，以41%～90%的收率得到了一系列3-甲基硫甲基取代吲哚（圖19），該類化合物廣泛存在于一些生物堿中，具有殺蟲活性［29］.

圖16 鹵代芳烴和DMSO參與的甲硫化反應(yīng)Fig.16 Methylthiolation of aryl halides with DMSO

圖17 雜環(huán)芳烴與DMSO參與的甲硫化反應(yīng)Fig.17 Methylthiolation of heteroarenes with DMSO

圖19 吲哚和DMSO參與的Pummerer類型反應(yīng)Fig.19 Pummerer-type reaction of indoles with DMSO

5 結(jié)論

綜上所述，DMSO已成為引入一些官能團的重要合成子.由于其具有廉價易得、操作簡單等優(yōu)點，近幾年來已經(jīng)成為一個研究熱點，由此涌現(xiàn)出大量高效的合成新反應(yīng).但是，在機理和底物范圍方面，機理研究還不夠透徹，底物僅限于具有芳香烴的官能化反應(yīng)，而對于其他類型化合物的官能化還需進(jìn)一步研究.此外，反應(yīng)溫度一般較高，尋找更加溫和的反應(yīng)條件仍是需要解決的問題.

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