替卡格雷的合成研究進(jìn)展

張銀

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島266042）

替卡格雷的合成研究進(jìn)展

張銀

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島266042）

替卡格雷是一種新型選擇性小分子抗凝血藥物,能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞上的嘌呤2受體亞型P2Y12，明顯抑制二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集。對(duì)替卡格雷的合成方法進(jìn)行了歸納和比較，以期為進(jìn)一步研究及工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

替卡格雷；直接凝血酶抑制劑；抗凝血藥；合成

替卡格雷(Ticagrelor),化學(xué)名為(1S,2S,3R,5S) -3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，是由美國(guó)阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局（EMEA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的審批在歐盟和美國(guó)上市，其進(jìn)口制劑已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市[1]。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor 2,P2)亞型P2Y12[2],對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用,且口服使用后起效迅速,因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。因?yàn)樘婵ǜ窭椎目寡“遄饔檬强赡娴模詫?duì)于那些需在前期進(jìn)行抗凝治療后再進(jìn)行手術(shù)的病人尤為適用，可有效改善急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的中風(fēng)和心臟病風(fēng)險(xiǎn)[3]。

有關(guān)替卡格雷的合成路線和工藝改進(jìn)的研究報(bào)道較多，迄今為止已公開的替卡格雷的制備文獻(xiàn)大部分是通過嘧啶環(huán)、三元環(huán)、五元環(huán)及相關(guān)重要中間體的制備、保護(hù)、鏈接和反應(yīng)而進(jìn)行的，本文對(duì)其合成路線的報(bào)道進(jìn)行了綜述，以期為替卡格雷合成的進(jìn)一步研究和工業(yè)化生產(chǎn)提供參考依據(jù)。

1 替卡格雷的合成

1.1 原研廠家阿斯利康公司報(bào)道的合成路線

1.1.1 阿斯利康公司專利WO9905143中報(bào)道的合成路線[4]

該路線步驟長(zhǎng)，且其中涉及鋨酸氧化、DIBAL-H還原、鐵粉還原等步驟，采用的部分原料有劇毒，容易造成大量工業(yè)三廢的產(chǎn)生，加大了工業(yè)化生產(chǎn)的難度，合成路線如圖1所示。

1.1.2 原研廠家阿斯利康公司專利WO0192263報(bào)道的合成路線

本專利在反應(yīng)中先完成五元環(huán)的2-乙醇官能團(tuán)的引入以及先將嘧啶環(huán)中的硝基還原生成氨基[5-7]，具體合成路線如圖2所示。

圖1 專利WO9905143報(bào)道的合成路線

圖2 專利WO0192263報(bào)道的合成路線

該路線同樣存在路線較長(zhǎng)，反應(yīng)步驟較多的缺點(diǎn)，也不適宜作為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)選路線。

1.2 美國(guó)專利US6525060報(bào)道的合成路線

本專利公開了由2-丙巰基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶在N,N-二異丙基乙胺的作用下縮合，然后經(jīng)過鐵粉/乙酸還原、亞硝酸異戊酯環(huán)合、胺化得到8-氮雜腺嘌呤類衍生物，在丁基鋰存在下與2-三氟甲磺?；宜峒柞シ磻?yīng)，再經(jīng)溴代、與手性中間體縮合，最后經(jīng)DIBAL-H還原酯基，脫丙酮叉保護(hù)得到替卡格雷[8－9]，具體合成路線如圖3所示。

圖3 專利US6525060報(bào)道的合成路線

該路線的不足之處是中間體中由于受到強(qiáng)吸電子基團(tuán)硝基的影響，鄰位上的兩個(gè)氯原子活性很高，并且同時(shí)含有胺基和羥基，反應(yīng)極易發(fā)生副反應(yīng)，給后續(xù)中間體的純化帶來很大困難。反應(yīng)中采用正丁基鋰，明顯加大了工業(yè)化生產(chǎn)的危險(xiǎn)性。此外，經(jīng)過反應(yīng)得到的各步中間體都需要采用柱層析純化，不利于規(guī)?；a(chǎn)的實(shí)施。

1.3 專利WO2006001905報(bào)道的合成路線

本專利采用五元環(huán)和嘧啶環(huán)縮合的方法，通過環(huán)丙胺上的氨基保護(hù)，增加了縮合反應(yīng)的選擇性[10]，具體合成路線如圖4所示。

該路線合成步驟較少，藥物前體分別分開單獨(dú)反應(yīng)，不同于其他專利的反應(yīng)路線，提高了反應(yīng)收率，降低了純化難度，從而降低了該反應(yīng)的生產(chǎn)成本，更加利于工業(yè)化的生產(chǎn)。

1.4 專利US2003/0148888報(bào)道的合成路線

本專利采用硫代巴比妥酸為原料，經(jīng)過烷基化、縮合、三氯氧磷氯化以及催化氫解反應(yīng)，在三乙胺下縮合，再與亞硝酸鈉/乙酸環(huán)合形成氮雜嘌呤類衍生物，繼續(xù)經(jīng)環(huán)合和酸解脫除丙酮叉得到替卡格雷[11]，具體合成路線如圖5所示。

該路線的反應(yīng)步驟比較短，對(duì)已有路線中裸露羥基進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)之后，使反應(yīng)的產(chǎn)率得到大幅的提升，極大地降低了生產(chǎn)成本。不足之處是原料嘧啶環(huán)上的兩個(gè)氯基團(tuán)活性小，與五元環(huán)縮合時(shí)需要100℃高溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)，并且五元環(huán)中含有胺基和羥基，高溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)容易發(fā)生副反應(yīng)，顏色加深，為后續(xù)中間體的純化帶來困難，收率難以保證。

圖4 專利WO2006001905報(bào)道的合成路線

圖5 專利US2003/0148888報(bào)道的合成路線

1.5 專利CN102675321報(bào)道的合成路線

本專利先經(jīng)過親核取代反應(yīng)，再氫化脫Cbz保護(hù)，然后與4,6-二氯-2-（丙巰基）-5-氨基嘧啶反應(yīng)后，經(jīng)堿金屬的亞硝酸鹽，再與（1R，2S）-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺反應(yīng)脫保護(hù)基后得到替卡格雷[12-13]，具體合成路線如圖6所示。

該路線考慮到2-乙醇官能團(tuán)在后續(xù)反應(yīng)中可能存在副反應(yīng)，因而先將其羥基進(jìn)行保護(hù)，再進(jìn)行胺取代反應(yīng)，最終再通過脫保護(hù)生成替卡格雷，反應(yīng)路線相對(duì)較短。

1.6 專利WO2012172426報(bào)道的合成路線

本專利先在五元環(huán)上保留乙酸甲酯官能團(tuán)，在完成三個(gè)中間體的鏈接后，最后將酯基還原成醇[14]，具體合成路線如圖7所示。

該路線首先保留了乙酸乙酯官能團(tuán)，最后再將酯基水解成醇，主要是因?yàn)榱u基和氨基容易發(fā)生脫水反應(yīng)，減少了羥基對(duì)后續(xù)反應(yīng)的干擾，為替卡格雷實(shí)現(xiàn)低成本的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一種方法。

圖6 專利CN102675321報(bào)道的合成路線

圖7 專利WO2012172426報(bào)道的合成路線

1.7 專利CN10331266.5報(bào)道的合成路線[15]

本專利提供了一種新的工業(yè)上容易實(shí)現(xiàn)的、簡(jiǎn)便的建立在新的中間體上的制備方法，具體合成路線如圖8所示。

圖8 專利CN10331266.5報(bào)道的合成路線

該路線可有效減少反應(yīng)過程中的副反應(yīng)，提高了中間體的純度，簡(jiǎn)化了中間體的純化方式，通過該合成方法可以經(jīng)濟(jì)的、高質(zhì)量的得到替卡格雷產(chǎn)品。

1.8 專利CN 201010214993.4報(bào)道的合成路線[16]

本專利針對(duì)五元環(huán)與嘧啶環(huán)并三氮唑的鏈接方法上提出了另一種思路，通過五元環(huán)上的羥基和三氮唑上的氮原子在三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯的作用下實(shí)現(xiàn)耦合。具體合成路線如圖9所示。

圖9 專利CN 201010214993.4報(bào)道的合成路線

該路線提供了一種環(huán)保、純度高、收率好、成本較低的制備方法，該方法使用了不對(duì)稱合成手段，原料來源便捷，產(chǎn)品質(zhì)量容易控制，不足之處是由于三氮唑環(huán)的方向性，使得耦合位置較難控制，總收率為59.2%。

1.9 專利CN 201210138562.3報(bào)道的合成路線[17]

本專利以天然D-核糖為原料，經(jīng)多步反應(yīng)制得具有復(fù)雜手性中間體A，以A為初始反應(yīng)物，經(jīng)一系列反應(yīng)得替卡格雷，具體合成路線如圖10所示。

圖10 專利CN 201210138562.3報(bào)道的合成路線

該路線在合成替卡格雷的過程中涉及到多個(gè)全新中間體，技術(shù)路線新穎，最后考慮到將替卡格雷做成鹽結(jié)晶，降低了純化難度，總收率為36.5%，比較適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

1.10 專利CN 103304567報(bào)道的合成路線

本專利用5-胺基-1,4-二取代基-1,2,3-三氮唑（Ⅱ）和含硫環(huán)化劑（Ⅲ）發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，中間體（Ⅳ）與鹵代丙烷（Ⅴ）發(fā)生取代反應(yīng)，中間體（Ⅵ）經(jīng)氯代反應(yīng)并與反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺（Ⅶ）發(fā)生胺化反應(yīng)，和中間體（Ⅷ）脫去叉丙酮保護(hù)基得到替卡格雷[18-19]，具體合成路線如圖11所示。

圖11 專利CN 103304567報(bào)道的合成路線

該路線按照綠色化學(xué)的合成理念，提供了一種改進(jìn)的替卡格雷制備方法，克服了現(xiàn)有路線長(zhǎng)、原料不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，該制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，有利于該藥品的工業(yè)化生產(chǎn)，總收率可達(dá)38.9%。

2 結(jié)語

在目前現(xiàn)有技術(shù)下，替卡格雷有多條合成路線，每條合成路線各有優(yōu)缺點(diǎn)。本文對(duì)替卡格雷專利合成路線的反應(yīng)過程進(jìn)行了綜述，以期能為本領(lǐng)域的研究人員提供參考，相信通過科研人員的不斷努力，替卡格雷的合成工藝將會(huì)更先進(jìn)、更綠色。

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Synthesis Progress of Ticagrelor

ZHANG Yin
(Chemical Engineering College,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao, Shandong 266042,China)

Ticagrelor is a novol selective antithrombotic agent that reversibly binds to P2Y12 receptors and inhibits adenosine diphosphate-induced platelet aggregation.This paper is summarized and compared of Ticagrelor synthesis method,in order to further research and provide a reference for industrial production.

Ticagrelor;directthrombin inhibitors;antithrombotic agent;synthesis

1006-4184（2015）1-0008-08

中科院大連化物所納米碳材料催化研究取得重要進(jìn)展

10.1002/anie.201409524）在線發(fā)表，并被該期刊選為“熱點(diǎn)文章（Hot Paper）”。以上研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院納米先導(dǎo)專項(xiàng)和教育部能源材料化學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心（2011·iChEM）的資助。

2014-06-16

國(guó)家自然科學(xué)基金：粉紅粘帚霉固體發(fā)酵孢子生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)及新型固體發(fā)酵反應(yīng)器研究（編號(hào)：21376129）。

張銀（1989-），女，碩士研究生，研究方向：藥物合成研究方向，E-mail：1172519049@qq.com。

1月12日，中科院大連化物所催化基礎(chǔ)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室鄧德會(huì)副研究員和包信和院士帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期深入研究納米碳材料催化的基礎(chǔ)上，通過創(chuàng)新二維納米碳材料（類石墨烯材料）的制備策略和合成方法，成功實(shí)現(xiàn)了均一的超薄石墨烯殼層（一般為1-3碳層）對(duì)3 d過渡金屬納米粒子的包裹和封裝。理論模擬和實(shí)驗(yàn)研究表明，在催化反應(yīng)過程中，活性金屬納米粒子催化劑在納米碳空腔中的封裝阻斷了其與苛刻反應(yīng)環(huán)境（如酸性、堿性和強(qiáng)氧化性等）的直接接觸，有效地延緩和阻止了催化劑的失活；同時(shí)，被包裹的納米金屬的活性價(jià)電子通過與類石墨烯碳層的相互作用“穿透（penetration）”到外表面，實(shí)現(xiàn)了高效催化反應(yīng)?；谶@一原理制備得到的石墨烯碳層封裝的納米鈷-鎳催化劑應(yīng)用于強(qiáng)酸性條件下電解水制氫反應(yīng)（HER），表現(xiàn)出了優(yōu)異的催化活性和穩(wěn)定性，在電流密度為10 mA/cm2條件下，電解水陰極過電位僅為142 mV，性能接近于通常采用的40%Pt/C催化劑，相關(guān)結(jié)果于近日在《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angew.Chem.Int.Ed.,2015,

（來源：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/1/311446.shtm）