糖尿病患者低血糖的危害及預(yù)防

低血糖的定義

美國糖尿病學(xué)會工作小組已經(jīng)界定了多種形式的低血糖癥，并將低血糖癥定義為血糖低于3.9mmol/L（70mg/dl），此外，還將血糖在3.2-3.9mmol/L（58-70mg/dl）之間定義為生化低血糖癥（biochemical hypoglycaemia）。

但是，這個區(qū)間的血糖值在饑餓狀態(tài)時經(jīng)常出現(xiàn)，其臨床意義尚有爭議。因為低血糖診斷標準的不同，不同的流行病學(xué)研究很難獲得統(tǒng)一，再加上人群的差異和研究方法的差異等，使得利用meta分析對已有研究進行總結(jié)變得比較困難。

1型糖尿病患者平均每周發(fā)生2次低血糖癥，其中，嚴重低血糖的發(fā)生率約為30%，且患病時間越長發(fā)病風(fēng)險越高。成年2型糖尿病患者發(fā)生嚴重低血糖風(fēng)險比1型糖尿病患者低得多，但隨著胰島素治療的延長，發(fā)病風(fēng)險逐漸增高。低血糖出現(xiàn)的頻率與血糖波動的程度（包括每天血糖波動的幅度和頻率）有關(guān)，但是糖化血紅蛋白并不能夠完全反映每天血糖波動的程度。

由于睡眠掩蓋了低血糖癥狀，因此夜間低血糖容易被忽略。1型糖尿病患者50%的嚴重低血糖均發(fā)生于夜間。接受胰島素治療的成年2型糖尿病患者進行連續(xù)血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，約50%的患者出現(xiàn)過生化低血糖癥，而未成年1型糖尿病患者中這一比例更高達80%。

低血糖是糖尿病患者接受胰島素或磺酰脲類藥物治療時的一種常見并發(fā)癥，可明顯影響日常生活，如駕駛、工作以及休閑活動。除了突發(fā)事故和人身傷害以外，低血糖還可導(dǎo)致心血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。對低血糖的恐懼可能導(dǎo)致糖尿病患者自我管理和血糖控制的失敗。

英國Edinburgh大學(xué)的Frier教授曾主編《Hypoglycaemia in Clinical Diabetes》（2014年出版）一書，結(jié)合他在糖尿病患者低血糖癥臨床診治中的豐富經(jīng)驗撰寫了本綜述，并發(fā)表于2014年10月的Nature Reviews Endocrinology雜志。

低血糖的臨床意義

糖尿病患者低血糖與多種臨床疾病相關(guān)。低血糖可影響日常生活，可帶來不適癥狀和負面情緒。大多數(shù)低血糖輕微發(fā)作是一過性的，能夠很快自愈。但是即使輕微的神經(jīng)低血糖（neuroglycopenia）也能夠影響認知功能。

一過性的低血糖癥狀也能夠影響患者做家務(wù)或者工作的效能。例如，司機在駕駛時發(fā)生低血糖會導(dǎo)致車禍。身體失去平衡、共濟失調(diào)、視力障礙或者意識障礙會導(dǎo)致摔倒和受傷，造成骨折或者關(guān)節(jié)脫位。嚴重的低血糖還可以導(dǎo)致昏迷、癲癇和卒中。

低血糖短期效應(yīng)造成的損害往往預(yù)后較好，而與低血糖有關(guān)的長期效應(yīng)可能導(dǎo)致更為嚴重的后果。工作時發(fā)生低血糖可能會比較危險，而且接受胰島素治療的糖尿病患者禁止從事某些危險工作。接受胰島素治療的糖尿病患者（包括1型和2型糖尿病患者）不適合駕駛汽車，在許多國家糖尿病患者禁止考取駕照。低血糖也會影響學(xué)習(xí)、社交和體育鍛煉等活動。

低血糖會對糖尿病患者的行為和自控能力產(chǎn)生長期的影響。糖尿病患者及其親屬普遍存在對糖尿病的懼怕心理，這影響了患者的血糖控制，導(dǎo)致刻意地減少胰島素用量和過量攝食。此外，嚴重低血糖能夠?qū)е禄橐龊图彝ゲ缓椭C及個人的人際關(guān)系。

低血糖的心血管效應(yīng)

低血糖后繼發(fā)明顯的自主神經(jīng)系統(tǒng)激活是一種調(diào)節(jié)血糖至正常水平的反向調(diào)節(jié)機制，交感腎上腺系統(tǒng)興奮也可以導(dǎo)致與低血糖有關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。交感神經(jīng)興奮以及釋放大量兒茶酚胺，可導(dǎo)致明顯的血液動力學(xué)改變，因而對心血管系統(tǒng)造成明顯的影響。

心臟負擔(dān)增加可導(dǎo)致原本合并心血管疾病的患者心臟負擔(dān)驟增，并導(dǎo)致心肌缺血或心力衰竭。當(dāng)?shù)脱羌毙园l(fā)生時，患者血管會舒張以降低中心動脈壓；但是隨著糖尿病患病時間延長，血管壁的彈性下降，再發(fā)生低血糖時患者的血管反應(yīng)就會變差。

心肌缺血

盡管臨床證據(jù)尚不確鑿，但是2型糖尿病患者接受胰島素導(dǎo)致低血糖能夠帶來心臟缺血。對接受胰島素治療的2型糖尿病患者進行連續(xù)血糖監(jiān)測和24小時心電監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生低血糖時會帶來心肌缺血的反應(yīng)。

心律失常

低血糖可影響心臟復(fù)極化和電生理活動，可導(dǎo)致心電圖改變，包括ST段和T波改變，以及QT間期延長。交感腎上腺神經(jīng)興奮和兒茶酚胺導(dǎo)致的血鉀降低可能是低血糖導(dǎo)致心電圖改變的原因。

糖尿病患者低血糖癥導(dǎo)致的心律失常中，房顫最為常見。對2型糖尿病患者進行連續(xù)血糖監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)，無癥狀的低血糖（<3.1 mmol/l）可導(dǎo)致室性心律失常，在夜間尤為明顯。一項對接受胰島素治療的糖尿病患者進行的研究還發(fā)現(xiàn)，低血糖癥可導(dǎo)致心動過緩，有時還伴有房性或室性早搏。

圖：低血糖導(dǎo)致心律失常的可能機制。夜間低血糖可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性降低，繼而引起副交感神經(jīng)興奮性代償性興奮，導(dǎo)致心動過緩和致死性的室性心律失常。白天低血糖也可導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險增加，但很少危及生命。

血液動力學(xué)和血液流變學(xué)功能改變

低血糖可導(dǎo)致激素，如兒茶酚胺等以及活性肽，如內(nèi)皮素等的釋放增加，進而引起血液粘度和凝血活性增加，以及白細胞動員和血小板活化，并影響血管內(nèi)皮的功能。這些血液循環(huán)的改變可影響血液流動，因此反復(fù)出現(xiàn)低血糖可導(dǎo)致局部組織缺血，如已有微血管疾病將會惡化。已有研究證實，1型糖尿病患者反復(fù)發(fā)生低血糖可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

持久性的病理生理改變

低血糖引起的病理生理反應(yīng)可持續(xù)幾天，進而影響心血管和自主神經(jīng)功能，從而增加心血管事件的風(fēng)險。低血糖導(dǎo)致的炎性因子釋放可持續(xù)24-48小時。此外，低血糖可促使血液凝血功能增強，引發(fā)低度炎癥反應(yīng)，這些效應(yīng)會持續(xù)1周。這些效應(yīng)都能夠促使血管內(nèi)血栓形成。

盡管低血糖導(dǎo)致心血管功能障礙的證據(jù)尚不確鑿，但是許多2型糖尿病患者伴發(fā)心血管疾病，其中很多為無癥狀的。而且2型糖尿病患者發(fā)生心功能不全的比例高于正常人群。低血糖對心血管功能的影響對于2型糖尿病合并心血管疾病的患者來說尤為重要，它能夠加重患者本身的基礎(chǔ)疾病。

夜間低血糖更加危險，因為此時患者正在熟睡當(dāng)中，心臟癥狀容易被掩蓋。接受胰島素治療的2型糖尿病患者防范夜間低血糖非常重要，因此對于合并心血管疾病的2型糖尿病患者應(yīng)當(dāng)適當(dāng)放松對血糖的控制。

低血糖對腦功能的影響

腦對低血糖最為敏感，因為糖是腦組織的唯一能量來源，低血糖時可迅速出現(xiàn)腦功能損傷，稱之為神經(jīng)低血糖癥（neuroglycopenia）。此時多項認知功能可能被累及，特別是注意力需求任務(wù)，以及需要快速反應(yīng)和復(fù)雜傳遞過程的任務(wù)。當(dāng)血糖恢復(fù)正常后，認知功能完全恢復(fù)的時間有可能會超過60分鐘。

低血糖造成的急性損傷多與認知功能障礙有關(guān)。例如，認知功能障礙可帶來不穩(wěn)定和非理性的行為，意識混亂并影響視力和平衡，導(dǎo)致摔倒或事故，或者更為嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)障礙。

腦電圖（EEG）改變

低血糖主要造成腦前部EEG改變。未成年1型糖尿病患者發(fā)生低血糖時也出現(xiàn)EEG的不正常，癲癇樣電活動更加頻繁，theta波發(fā)生改變。一些低血糖導(dǎo)致的腦電圖改變，如theta波的改變，會在血糖恢復(fù)后一段時間持續(xù)存在。某些改變會永久不可逆，特別是反復(fù)出現(xiàn)嚴重低血糖。低血糖導(dǎo)致的癲癇可觸發(fā)心律失常導(dǎo)致猝死。

腦血流改變和腦缺血

當(dāng)急性低血糖發(fā)生時，腦前額葉血流增加以增加葡萄糖供給。1型糖尿病患者反復(fù)出現(xiàn)嚴重低血糖時，區(qū)域性的腦血流改變變得永久不可逆。短暫性腦缺血發(fā)作和偏癱是低血糖癥的主要表現(xiàn)，特別年齡偏大的老年患者伴有腦血管疾病時。

腦神經(jīng)功能障礙

低血糖有可能導(dǎo)致有臨床癥狀、有認知損傷和影像學(xué)改變的局部腦神經(jīng)功能障礙，但是發(fā)生率極低。神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，低血糖可造成大腦可逆的功能性改變。但是目前已有的研究并沒有在神經(jīng)影像學(xué)改變和神經(jīng)行為或認知能力改變之間建立聯(lián)系。

認知功能減退

反復(fù)出現(xiàn)的嚴重低血糖是否能夠?qū)颊咴斐捎谰贸掷m(xù)的損害取決于患者的年齡。發(fā)生1型糖尿病的兒童對于神經(jīng)低血糖癥非常敏感，低血糖造成的神經(jīng)損傷與糖尿病本身造成的神經(jīng)損傷有明顯的不同。

年齡小于5歲的發(fā)生過嚴重低血糖的1型糖尿病患者其成年后的認知功能比從來沒有發(fā)生低血糖的患者要差。發(fā)病年齡較小的1型糖尿病患者的可變智力（fluid intelligence）和執(zhí)行功能比發(fā)病年齡大的患者得分低，年幼時發(fā)生過嚴重低血糖的患者得分更低。

在一項隊列研究中，1型糖尿病兒童和對照組兒童在納入研究時沒有明顯的認知能力差異，但是12年后1型糖尿病患者的認知能力（韋氏量表測定的語言能力[Verbal IQ]和全量表智商[Full Scale IQ]）較差，而多次發(fā)生低血糖的患者語言能力較其他患者更差。

年齡偏大的老年患者對于低血糖比兒童更為敏感，2型糖尿病患者反復(fù)出現(xiàn)低血糖可明顯影響認知功能，甚至可導(dǎo)致癡呆?？傊?，糖尿病患者低血糖對認知功能的長期影響非常復(fù)雜，具有明顯的年齡差異。

如何降低低血糖風(fēng)險？

目前推薦

美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）的一個工作小組簡要列出了預(yù)防低血糖風(fēng)險的措施，主要原則為：

1.患者教育；2.幫助患者了解低血糖的癥狀；3有效治療低血糖；4.在患者就診時向患者詳細介紹低血糖癥：發(fā)生頻率、嚴重程度、癥狀和如何發(fā)現(xiàn)癥狀、分析低血糖事件（誘因、發(fā)生時間、酒精的作用）；5.了解降糖藥物的藥代動力學(xué)：對接受胰島素注射的患者進行正規(guī)的培訓(xùn)、針對低血糖癥狀的培訓(xùn)；6.膳食措施；7.了解食物中碳水化合物的含量；8.制定合理的膳食計劃；9.靈活調(diào)整胰島素注射劑量；10.隨身攜帶能夠快速吸收的碳水化合物食物；11.體育鍛煉；12.了解潛在風(fēng)險因素（如類型、持續(xù)時間和開始鍛煉的時間）；13.根據(jù)運動量有針對地監(jiān)測血糖；14.預(yù)防性攜帶零食；15.調(diào)整胰島素劑量；16.血糖監(jiān)測；17.規(guī)律地，及在必要的時候測量血糖，并準確記錄：末梢血血糖監(jiān)測、實時連續(xù)地監(jiān)測血糖。

有效的患者（及家屬）教育是預(yù)防低血糖的基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)避免向患者講授關(guān)于低血糖的基礎(chǔ)知識，因為一部分患者并不能理解，而且在不同的患者中預(yù)防低血糖主要責(zé)任在于醫(yī)生。盡管正式的患者教育計劃是有意義的，但是許多?？浦委熤行牟荒芴峁╆P(guān)于膳食調(diào)整、體育鍛煉、血糖監(jiān)測和藥物調(diào)整的強化訓(xùn)練及標準教育措施。

對于一些對低血糖缺乏足夠認識的患者需要采取更多有針對性的治療措施，例如連續(xù)血糖監(jiān)測和胰島素持續(xù)靜脈注射。此外，一些新技術(shù)能夠幫助患者發(fā)現(xiàn)低血糖的早期癥狀。

糖尿病治療新藥物的低血糖風(fēng)險

目前已知2型糖尿病患者接受胰島素治療可增加糖尿病風(fēng)險，新的短效胰島素類似物對低血糖沒有益處，但是長效類似物能夠降低夜間低血糖的發(fā)生率。

使用新上市的口服和注射降糖藥物包括：腸促胰島素類似物（GLP-1受體阻斷劑和DPP-4抑制劑），以及SGLT2抑制劑較少被報道發(fā)生低血糖。隨著這些降糖藥物的使用增加有可能降低低血糖癥的發(fā)生率。

目前這些治療手段應(yīng)用的最大障礙是費用問題，它們遠比磺酰脲類藥物和二甲雙胍昂貴。而且這些藥物長期使用的安全性也有待檢驗。

預(yù)防低血糖癥的新技術(shù)

連續(xù)血糖監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)低血糖，但是其費用和技術(shù)限制影響了其在臨床中的應(yīng)用。連續(xù)血糖監(jiān)測的一個主要技術(shù)局限是夜間難以警醒患者。但是，實時連續(xù)血糖監(jiān)測在對低血糖缺乏足夠意識的人群中預(yù)防嚴重低血糖發(fā)生的意義已經(jīng)被證實，隨著可靠性和靈敏度增加，以及增加預(yù)警功能和降低費用，實時連續(xù)血糖監(jiān)測的應(yīng)用會越來越廣泛。

應(yīng)用胰島素泵進行連續(xù)皮下胰島素注射能夠降低嚴重低血糖的發(fā)生率，特別是接受胰島素注射治療時間較長，曾多次出現(xiàn)低血糖癥狀的患者。

糖尿病患者低血糖對心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有不利影響，可進而導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)病率和患者死亡率增高。為了防范低血糖的出現(xiàn)，血糖控制的目標必須因人而異：對于合并有心血管疾病、幼兒、體弱的老人，血糖的控制目標應(yīng)當(dāng)適度放寬。隨著對不同人群患者低血糖危害認識的深入，很多治療指南得到了修正，血糖的控制目標需要個體化的理念越來越受到重視。

來源：丁香園