甲狀腺結節(jié)的臨診應對

呂慶國 張雨薇 童南偉

甲狀腺結節(jié)是最常見的內分泌代謝疾病，多為意外結節(jié)。良惡性的鑒別是甲狀腺結節(jié)診治的關鍵，除詳細采集病史及查體外，高分辨率超聲、促甲狀腺激素水平測定及細針穿刺活檢是甲狀腺結節(jié)診斷的基礎。內分泌醫(yī)生應掌握甲狀腺穿刺活檢的適應證，當病理報告無法分辨良惡性時，應選擇分子或基因診斷進一步明確，根據(jù)不同的結果選擇合適的治療方案。

A 病例介紹

本文列舉1例典型的甲狀腺結節(jié)最終被診斷為甲狀腺乳頭狀癌并進行手術治療的過程，力求使臨床醫(yī)生進一步重視及規(guī)范診治甲狀腺結節(jié)。

患者女性，37歲，漢族，因“健康體檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié) 2 個月”于內分泌代謝科門診就診。2 個月前，患者健康查體時發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)（具體情況不詳），患者無怕熱、心慌、手抖、體重下降，無怕冷、嗜睡、淡漠，無聲嘶、吞咽困難等不適，無甲狀腺病史及陽性家族史。

門診查甲狀腺功能（甲功）顯示：促甲狀腺激素（TSH）2.020 mU/L（參考值 0.27-4.2 mU/L，下同），游離甲狀腺素（FT4）13.99 pmol/L（12.0-22.0），甲狀腺球蛋白（Tg）19.67 μg/L（1.4-78），抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）20.27 IU/ml（<115），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）<5.00IU/ml（<34）。

甲狀腺彩超顯示：甲狀腺右側葉前后徑約 12mm，上下徑約 46 mm，左右徑約 15 mm，左側葉前后徑約 9 mm，上下徑約 46 mm，左右徑約 15 mm，峽部厚約 2 mm。甲狀腺實質回聲均勻，右側葉中份查見大小約 6 mm × 6 mm × 6 mm 弱回聲結節(jié)，邊界欠清楚，形態(tài)較規(guī)則，內部回聲不均勻，可見數(shù)個點片狀強回聲，周邊可見點線狀血流信號，內未見明顯血流信號。左側葉及峽部未見團塊回聲，雙側頸部未見長大淋巴結。

診斷提示：甲狀腺右側葉實性占位伴鈣化，性質待定。甲狀腺顯像（99mTc04 5mCi）未見異常。門診體格檢查：脈搏 74 次 /min，血壓 112/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。頸部無疤痕，局部無血管曲張，無皮膚破潰。甲狀腺無明顯腫大，雙側甲狀腺質中，未捫及明顯腫塊，頸部淋巴結未捫及長大。心肺及腹部查體陰性。生理反射存在，病理征（-）。

B 臨床應對問題

相關指南及共識中甲狀腺結節(jié)的診斷思路：近幾年甲狀腺結節(jié)相關指南和共識指出：高分辨率超聲、TSH 水平測定及細針穿刺活檢（FNAB），特別是超聲引導下甲狀腺細針穿刺活檢（UGFNAB）是甲狀腺結節(jié)診斷的基礎。

（一）該甲狀腺結節(jié)的進一步處理方案是什么？

該患者甲狀腺結節(jié)的特點：該患者甲狀腺結節(jié)為健康查體時意外發(fā)現(xiàn)，也稱甲狀腺意外或偶發(fā)結節(jié)，無甲狀腺功能亢進（甲亢）或甲狀腺功能減退（甲減）相關表現(xiàn)，亦無結節(jié)壓迫癥狀，無甲狀腺病史及陽性家族史，查甲狀腺功能、Tg、TgAb 及 TPOAb 結果正常。在進行甲狀腺觸診時并未觸及結節(jié)。甲狀腺彩超發(fā)現(xiàn)結節(jié)的直徑雖然 <1 cm，但邊界欠清楚，伴數(shù)個點片狀鈣化，其他無特別發(fā)現(xiàn)。甲狀腺顯像正常。

（二）該患者的下一步處理措施是什么？

相關指南及共識中甲狀腺結節(jié)的診斷思路：近幾年甲狀腺結節(jié)相關指南和共識指出，高分辨率超聲、TSH 水平測定及細針穿刺活檢（FNAB），特別是超聲引導下甲狀腺細針穿刺活檢（UGFNAB）是甲狀腺結節(jié)診斷的基礎。

首先，甲狀腺結節(jié)診斷的第一步，應詳細采集病史及體格檢查，主要包括：年齡、性別、相關病史及家族史，癥狀和體征等。甲狀腺惡性結節(jié)的危險因素有：頭頸部放射史；甲狀腺髓樣癌（MTC）、多發(fā)性內分泌腺瘤病 2 型（MEN2）、乳頭狀甲狀腺癌，以及某些甲狀腺癌綜合征（如：Cowden 綜合征、Carney 綜合征、Wener 綜合征和 Gardner 綜合征等）的家族史；年齡 <14 歲或>70 歲；男性；生長迅速的結節(jié)：質地堅硬、形狀不規(guī)則及活動度差的結節(jié)；頸部淋巴結病理性增大；持續(xù)性吞咽困難、發(fā)聲困難及呼吸困難者（應排除聲帶及其他病變）。

其次，根據(jù)病史及查體，篩選出應進行甲狀腺超聲檢查的患者：所有甲狀腺疾病患者，特別是甲狀腺惡性腫瘤的高危人群；可觸及的甲狀腺結節(jié)及多發(fā)性結節(jié)性甲狀腺腫的患者；頸部淋巴結病變提示惡性病變可能的人群；其他檢查手段如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）或正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）等發(fā)現(xiàn)的甲狀腺偶發(fā)結節(jié)及準備行 FNAB 或 UGFNAB 之前應進行甲狀腺超聲檢查。高分辨率超聲是檢測甲狀腺疾病最敏感的手段，可以描述甲狀腺結節(jié)的位置、大小、數(shù)量、形態(tài)、質地、邊緣、包膜、血供、有無鈣化及其與周圍組織的關系等，協(xié)助診斷疑難病例，區(qū)分甲狀腺結節(jié)或彌漫性甲狀腺腫，篩選出應做甲狀腺 FNAB 的病例并協(xié)助挑選活檢針的型號和長度，同時還可以得到甲狀腺組織及結節(jié)的基線大小，便于治療和動態(tài)隨訪觀察。

對于甲狀腺結節(jié)的評估，還要結合實驗室檢查結果。所有的甲狀腺結節(jié)都應檢測 TSH。若 TSH 降低，則測 FT3、FT4；TSH 升高則測 FT4 及 TPOAb。TPOAb：主要用于診斷自身免疫性甲狀腺炎；TgAb：限于超聲和臨床發(fā)現(xiàn)傾向于慢性淋巴細胞性甲狀腺炎而 TPOAb 正常者；Tg：不推薦用于甲狀腺結節(jié)的診斷，亦不能鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性，可作為監(jiān)測分化型甲狀腺癌術后復發(fā)的指標，前提是 TgAb 正常 ；促甲狀腺素受體抗體：用于 TSH 降低的患者；降鈣素：基礎狀態(tài)的血清降鈣素水平可用于甲狀腺結節(jié)的初步評估，結節(jié)性甲狀腺腫術前應測基礎降鈣素水平；對于有家族史的或臨床懷疑 MTC、MEN2 者，必須測降鈣素；如果降鈣素水平升高，應復測，去除干擾因素的情況下，五肽胃泌素或鈣刺激試驗可增加診斷的準確性；如果超聲考慮甲狀腺內的甲狀旁腺腺瘤者，應檢測血鈣及甲狀旁腺素。

如何從超聲的表現(xiàn)初步判斷結節(jié)的良惡性呢？以下甲狀腺超聲的表現(xiàn)提示可能為良性：單純囊性結節(jié)，由多個小囊泡占據(jù) 50% 以上結節(jié)體積、呈海綿狀表現(xiàn)的結節(jié)。以下超聲表現(xiàn)惡性結節(jié)可能性大：實性低回聲結節(jié)；結節(jié)內血供豐富（TSH 正常）；邊緣不規(guī)則、暈圈缺如；微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化；同時伴有頸部淋巴結超聲影像學異常（淋巴結圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內部回聲不均勻、內部鈣化、皮髓質分界不清、淋巴門消失或囊性變）。必須強調：這些影像學的改變只是甲狀腺結節(jié)良惡性的初步估計，尤其為是否行 UGFNAB 提供參考，診斷必須依據(jù)病理學。

FNAB 是進一步準確評估甲狀腺結節(jié)的良惡性敏感性和特異性最高的方法。目前造成細胞學診斷假陰性的最主要原因為取材不當，與觸診下 FNAB 相比，UGFNAB 可以提高取材成功率和診斷準確率。術前通過 UGFNAB 診斷甲狀腺癌的敏感度為 83%，特異度為 92%，陽性預測率為 75%，假陰性率為 5%，假陽性率為 5%。但僅靠細胞形態(tài)學不能區(qū)分甲狀腺濾泡狀癌和濾泡細胞腺瘤以及髓樣癌，有條件時應該行基因診斷。

以下人群應行 UGFNAB：

（1）直徑大于 10 mm 的結節(jié)：超聲發(fā)現(xiàn)的不論大小的伴有包膜外生長或頸部淋巴結異常的結節(jié)；

（2）兒童或青少年時期有頸部放射史的；

（3）分化型甲狀腺癌、MTC 或 MEN2 的一級親屬；

（4）既往行甲狀腺癌手術者：沒有干擾因素下降鈣素水平升高者；

（5）直徑小于 10 mm 伴有超聲發(fā)現(xiàn)有惡性傾向或有 2 個或以上超聲懷疑惡性的高危因素者；

（6）隨訪中體積增大超過 50% 或最大徑線增加 20% 以上的結節(jié)；

（7）結節(jié)的高度大于橫徑；囊實性結節(jié)實性部分大于 50% 以及結節(jié)直徑 >20 mm。此外，囊腫內注射硬化劑治療應先穿刺做病理學檢查。

FNAB 是進一步準確評估甲狀腺結節(jié)的良惡性敏感性和特異性最高的方法。目前造成細胞學診斷假陰性的最主要原因為取材不當，與觸診下 FNAB 相比，UGFNAB 可以提高取材成功率和診斷準確率。術前通過 UGFNAB 診斷甲狀腺癌的敏感度為 83%，特異度為 92%，陽性預測率為 75%，假陰性率為 5%，假陽性率為 5%。

但在下述情況下，UGFNAB 不作為常規(guī)檢查：

1）經(jīng)甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的“熱結節(jié)”；

（2）超聲提示為純囊性的結節(jié)；

（3）根據(jù)超聲影像已高度懷疑為惡性的結節(jié)。

為提高 UGFNAB 的準確性，可采取下列方法：

（1）在同一結節(jié)的多個部位至少穿刺 2 次取材；

（2）在超聲提示可疑征象的部位取材；

（3）在囊實性結節(jié)的實性部位取材，同時進行囊液細胞學檢查；

（4）懷疑頸部淋巴病時，F(xiàn)NAB 應包括甲狀腺結節(jié)及頸部淋巴結。

若第一次 UGFNAB 未明確診斷，則可重復進行一次。在部分甲狀腺或頸部包塊者，若 UCFNAB 細胞學不確定時可用超聲引導下甲狀腺粗針穿刺活檢（CNB），另外以下情況也可行 CNB：懷疑未分化腫瘤、甲狀腺淋巴瘤、病理性淋巴結及其他頸部惡性疾病。有作者認為病理醫(yī)生指導穿刺能提高穿刺的成功率。穿刺成功的標志是標本中至少有 6 個以上的腺泡。

隨著基因技術及分子生物學技術的應用，為部分病理結果無法分辨良惡性的甲狀腺結節(jié)提供了新的佐證。常見的特異性基因改變如：p53、Ras、met、erb2、p27 等，RET 基因突變對 MTC、BRAF 及 RET/PTC 基因改變對 PTC 都有診斷意義。降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白 A 是 MTC 診斷意義的標記物，角蛋白對于區(qū)分退行性癌和肉瘤、淋巴瘤有意義，而流式細胞術及免疫細胞學檢查對頸部非霍奇金淋巴瘤的診斷提供幫助。

2 卷首病例的診斷：根據(jù)以上指南和共識的相關內容，我們從患者甲狀腺彩超表現(xiàn)、實驗室檢查結果等人手制定下一步處理措施。該患者實驗室檢查中甲功和 Tg、TgAb 及 TPOAb 結果正常，彩超結果顯示結節(jié)直徑為 6 mm×6 mm×6 mm.并伴有惡性傾向（內部回聲不均勻，且邊界欠清楚可見數(shù)個點片狀強回聲即鈣化）。因此應該行 UCFNAB。

該患者行 UGFNAB 后，病理結果示：甲狀腺右葉穿刺涂片及細胞塊見不明意義的細胞非典型改變，未明確指出該結節(jié)是否為惡性，因此行免疫細胞化學及 BRAF、RET/PCT 基因檢測。結果提示：HBME-1（+）、CK19（+）、Galectin-3 部分 （+）；基因檢測結果：BRAF（V600E）點突變陽性，RET/PTC 融合基因陰性：診斷為乳頭狀癌。

（三）該患者最終的治療方式是什么？

1 指南和共識中關于甲狀腺結節(jié)的治療原則：

（1）診斷明確的惡性甲狀腺結節(jié)，應行手術治療，根據(jù)結節(jié)數(shù)量、大小、侵及的范圍以及周圍淋巴結等情況選擇合適的手術方式。

（2）對于細胞學良性的結節(jié)，有以下處理方式：

①隨訪：良性甲狀腺結節(jié)應每 6—18 個月行臨床、超聲及 TSH 檢查，若臨床或超聲懷疑有惡變時應重復 UGFNAB，或者每 6—l8 個月常規(guī)行重復的 UGFNAB； 如隨訪中發(fā)現(xiàn)結節(jié)明顯生長，即結節(jié)體積增大 50% 以上，或至少有 2 條徑線增加超過 20%（并且超過 2 mm），應行 UGFNAB。

同時要特別注意是否伴有提示結節(jié)惡變的癥狀、體征（如聲音嘶啞、呼吸 / 吞咽困難、結節(jié)固定、頸部淋巴結腫大等）和超聲征象。對囊實性結節(jié)來說，根據(jù)實性部分的生長情況決定是否進行 UGFNAB。

②左旋甲狀腺素抑制治療：不推薦行此方法作為良性甲狀腺結節(jié)的常規(guī)治療。在小結節(jié)性甲狀腺腫的年輕患者中，若可排除自主功能性病變，可行左旋甲狀腺素或碘補充治療。

如果 TSH 正常，不推薦用左旋甲狀腺素來阻止甲狀腺側葉切除后的復發(fā)。TSH 部分抑制方案（TSH 控制于正常范圍下限，即 0.4—0.6 mU/L）與 TSH 完全抑制方案（TSH 控制于 <0.1 mU/L）相比，減小結節(jié)體積的效能相似。

③良性結節(jié)的手術適應征：存在結節(jié)相關的局部壓迫癥狀，有既往體外放射史，結節(jié)進行性增大，超聲結果提示有可疑的惡變傾向，結節(jié)直徑 >4 cm 以及整容需要時可選擇手術治療。

單結節(jié)的甲狀腺腫推薦采用甲狀腺葉切除加峽部切除，多結節(jié)性甲狀腺腫（MNGs）采用甲狀腺（次）全切除術。在徹底切除甲狀腺結節(jié)的同時。盡量保留正常甲狀腺組織。建議慎重使用全 / 近全甲狀腺切除術式。良性甲狀腺結節(jié)術后，不建議采用 TSH 抑制治療來預防結節(jié)再發(fā)。對于 FNAB 活檢可疑的結節(jié)推薦手術，根據(jù)術中冰凍切片情況決定下一步治療措施。

④放射性碘治療：適應證是高功能或有癥狀的甲狀腺腫，既往行手術治療或有手術風險的患者。

治療前，非甲狀腺毒癥的 MNGs 應行 UGFNAB，服用放射性碘之前避免使用含碘造影劑、碘化藥物，使用前停用抗甲狀腺藥物至少 l 周，并且治療 1 周后才能重復用。

孕婦及哺乳期婦女禁用，育齡期婦女在治療前應做妊娠試驗。放射性碘治療后必須隨訪甲功變化，如治療 4—6 個月后甲亢仍未緩解、結節(jié)無縮小，應結合患者的臨床表現(xiàn)、相關實驗室檢查結果和甲狀腺核素顯像復查情況，考慮再次給予放射性碘治療或采取其他治療方法。治療后如發(fā)生甲減，應及時給予左旋甲狀腺素替代治療。

⑤超聲引導下的乙醇經(jīng)皮注射（PEI）：該方法對良性甲狀腺囊性結節(jié)及伴有一個大的液性囊腫的復雜結節(jié)的治療較有效，孤立的堅硬的結節(jié)和 MNGs 無論是否伴有高功能，都不能用 PEI。

⑥影像學引導下的熱燒蝕：結節(jié)有壓迫癥狀或整容需要，而不愿行手術治療或有手術風險者可用此方法，不作為甲狀腺結節(jié)的常規(guī)治療。

卷首病例的最終處理：患者于門診經(jīng)病理學、基因學及分子生物學診斷為甲狀腺乳頭狀癌后，入本院甲狀腺乳腺外科，在全麻下行“甲狀腺右葉 + 峽部切除 + 右側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃 + 甲狀旁腺自體移植”術。

術中見：甲狀腺右葉中份有一大小約 0.6 cmx0.8 cm 包塊，質中，邊界清楚，包膜完整，剖開后可見：結節(jié)包膜較厚伴鈣化，結節(jié)內部呈黃白色魚肉樣改變及部份鈣化。甲狀腺左葉未見結節(jié)。右側中央?yún)^(qū)及氣管前未見明顯腫大淋巴結。

術中冰凍病理結果示：氣管前淋巴結未見確切腫瘤，甲狀腺右葉查見乳頭狀癌。患者術后病情平穩(wěn)，發(fā)音正常。術中冰凍及術后剩余組織石蠟切片診斷：甲狀腺右葉及峽部乳頭狀癌，未侵及包膜，淋巴結 4 枚，未見癌。術后給予“優(yōu)甲樂 50 μg qd”替代治療。

出院診斷為：甲狀腺右葉微小乳頭狀癌 （T1NOMO）?；颊吣壳罢陔S訪中。

診治體會 C

隨著超聲技術的不斷進步，甲狀腺結節(jié)的檢出率不斷升高。各地報道有所差異，一般人群中通過觸診的檢出率為3%-7%，借助高分辨率超聲的檢出率可高達20%-76% 甲狀腺結節(jié)多見于老人、女性、生活在碘缺乏地區(qū)的人以及有過放射性暴露的人中。2009年3月至 2010 年 8 月，中華醫(yī)學會內分泌學分會在中國10城市進行的甲狀腺疾病流行病學調查發(fā)現(xiàn)：甲狀腺單發(fā)結節(jié)患病率為11.6%、甲狀腺多發(fā)結節(jié)為7%。

1 甲狀腺結節(jié)是最常見的內分泌代謝疾病，而不是普遍認為的糖尿病。

隨著超聲技術的不斷進步，甲狀腺結節(jié)的檢出率不斷升高。各地報道有所差異，一般人群中通過觸診的檢出率為3%-7%，借助高分辨率超聲的檢出率可高達20%-76% 甲狀腺結節(jié)多見于老人、女性、生活在碘缺乏地區(qū)的人以及有過放射性暴露的人中。2009年3月至 2010 年 8 月，中華醫(yī)學會內分泌學分會在中國10城市進行的甲狀腺疾病流行病學調查發(fā)現(xiàn)：甲狀腺單發(fā)結節(jié)患病率為11.6%、甲狀腺多發(fā)結節(jié)為7%。

2 甲狀腺結節(jié)多數(shù)為意外結節(jié)。

多數(shù)甲狀腺結節(jié)無明顯臨床癥狀，多為偶然發(fā)現(xiàn)頸部包塊或健康查體時經(jīng)觸診或超聲檢查發(fā)現(xiàn)。結節(jié)的組織學特點往往和臨床表現(xiàn)無明顯關聯(lián)性，若甲狀腺結節(jié)合并甲亢或甲減時可表現(xiàn)出相應的臨床癥狀，因甲狀腺結節(jié)而引起頸部壓迫、聲嘶及吞咽困難等癥狀現(xiàn)已少見。

3 對于甲狀腺結節(jié)良惡性的判定是診治的關鍵。

甲狀腺結節(jié)中有5%-15% 為惡性，良性和惡性甲狀腺結節(jié)的臨床處理及預后等不同，對患者生存質量的影響和涉及的醫(yī)療花費也有顯著差異，因此良惡性的鑒別是甲狀腺結節(jié)診治的核心問題。詳細的病史采集及查體、高分辨率超聲、相關實驗室檢查均對結節(jié)的良惡性的判斷有提示作用，而 UGFNAB 細胞學、分子標記物或基因學檢查對于最終的診斷起決定性作用。

4 UGFNAB 病理判定甲狀腺結節(jié)良惡性困難時分子診斷的重要性。

受穿刺部位和技術的影響，目前甲狀腺細胞病理學尚無法在術前做到100% 準確的診斷，若病理學報告無法肯定良惡性病變或臨界病變時，分子標記物或基因學檢測可以大大增加診斷的準確性，特別是濾泡細胞癌與髓樣癌的基因診斷在術前是決定性的，對患者的預后也有提示作用。

當然，大多數(shù)情況下，UCFNAB 病理對甲狀腺結節(jié)良惡性的診斷是可靠的，因此，本文的目的絕非刻意貶低 UGFNAB 對診斷的重要性和準確性，而是通過選取這一特殊病例，突出在這種情況下分子診斷的重要性。

5 甲狀腺抗體陽性伴甲狀腺結節(jié)用強的松治療試驗判定良惡性的風險。

亞急性甲狀腺炎伴甲狀腺結節(jié)時，同時有血 Tg 升高，強的松治療有效，但并不是所有的良性疾病強的松治療都有效，比如結節(jié)性甲狀腺腫；反過來，雖然多數(shù)惡性甲狀腺結節(jié)強的松治療無效，但頸部淋巴病（如甲狀腺淋巴瘤）強的松治療有效，應予注意。因此，強的松治療試驗對甲狀腺結節(jié)良惡性的判定存在明顯的風險，不宜使用。

6 內分泌醫(yī)生最大的問題是不熟悉穿刺的指征。

甲狀腺結節(jié)在臨床上非常常見，如何正確診治是擺在內分泌科醫(yī)師和甲狀腺外科醫(yī)師面前的問題。內分泌醫(yī)師對于甲狀腺結節(jié)的診治，似乎都能做到進行甲狀腺超聲檢查，但是拿到超聲結果后，如何進行下一步處理，是隨訪觀察還是進行穿刺，部分內分泌醫(yī)生的處理顯得較為草率，不熟悉穿刺的指征。

究其原因，可能為對于惡性甲狀腺結節(jié)高危人群的認識不足，對病史采集及查體不夠詳細，對甲狀腺超聲及實驗室結果的閱讀能力不夠等，也與部分醫(yī)院對甲狀腺病理學不夠重視及醫(yī)師對可疑病變缺乏繼續(xù)尋找的耐心有關。不斷發(fā)展的超聲技術、病理學技術、分子生物學技術及基因技術為甲狀腺結節(jié)良惡性鑒別提供了強有力的武器，內分泌醫(yī)師要做的就是充分理解及掌握穿刺指征，從而正確及時診治甲狀腺結節(jié)。

總之，在臨床上不論是查體或者輔助檢查發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結節(jié)，不管有無癥狀，對于惡性結節(jié)的高危人群或超聲等檢查提示有惡性傾向的患者，均應進行更進一步的病理學或分子學等診斷，以期得到及時治療，避免誤診或漏診。