γ-谷維素的生物活性研究進展*

蔣維維，易金娥，譚柱良

(湖南農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，湖南長沙，410128)

米糠是稻米拋磨過程中得到的天然產(chǎn)物，包含許多獨特的生物活性化合物，已被用作原材料以提取具有生物學意義的單個產(chǎn)品，如蛋白質(zhì)、油或植物化學成分。米糠中含有12%～16%的蛋白質(zhì)，34%～52%的碳水化合物，7%～11%的粗纖維，含油量一般為15%～20%，具有很高的營養(yǎng)價值和藥用價值［1］。γ－谷維素是米糠油中最重要的生物活性物質(zhì)之一，在米糠油中含量約占1%～3%［2］，在其他谷物油脂中也有發(fā)現(xiàn)，如玉米油，小麥，黑麥等。自Kaneko和Tsuchiya于1954年報道谷維素對動物具有很好的營養(yǎng)作用以來，引起了人們對γ－谷維素的廣泛研究與關(guān)注。γ－谷維素具有抗氧化，降血脂，抗炎、抗胃酸分泌，抗癌以及調(diào)節(jié)血糖等多種較強的生物活性(表1)［3］。本文就γ－谷維素的生理活性進行了詳細闡述。

表1 谷維素主要生理作用Table 1 The main physiological function of γ-oryzanol

1 谷維素的理化性質(zhì)及吸收代謝

1.1 谷維素的理化性質(zhì)

谷維素為白色至淡黃色的結(jié)晶粉末，無味，有特殊的香味，在加熱的條件下能溶解于各種油脂中，不溶于水，微溶于堿水，部分能溶于冰醋酸［4］。谷維素并非純化合物，可因溶劑溶解時析出溫度和析出時酸堿度等的不同，而結(jié)晶形式不同。在丙酮中的結(jié)晶為板狀結(jié)晶，在甲醇或甲醇丙酮混合溶劑中的結(jié)晶為針狀結(jié)晶，在酸性甲醇中的結(jié)晶為粗粒晶體。谷維素最初被認為是單一的化合物，之后確定為環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯和甾醇類阿魏酸酯的混合物，一般被稱為α－，β－和 γ－谷維素，而 γ－谷維素是最常提到的。目前，已分離和鑒別的 γ－谷維素有效成分達10種［5］(表2)。γ－谷維素中主要阿魏酸酯組分是24－亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、菜油甾醇阿魏酸酯和谷甾醇阿魏酸酯。

表2 γ-谷維素的10種有效成分和含量Table 1 Ten kinds of effective composition and content of γ-oryzanol

1.2 谷維素的吸收和代謝

γ－谷維素已在許多國家作為食品添加劑和藥品，但在人體胃腸道消化率的相關(guān)研究并不多。谷維素一般在機體攝入4～5 h后，達到峰值，繼而迅速降至一定水平［6］，89.4%在腸腔液中，其中超過95%是完整的γ－谷維素，在腸系膜靜脈中僅有0.2%，這表明它很難被機體吸收。另外，實驗中發(fā)現(xiàn)，僅僅只有0.3%的劑量被運輸進胸導管而其中80%是完整的γ－谷維素，因此，可猜想，口服γ－谷維素的吸收通道主要發(fā)生在肛門靜脈而不是胸導管淋巴液中。γ－谷維素主要分布于腦，其代謝物在器官中均勻分布，然后大部分在肝臟積累，很少會在生殖器器官積累。據(jù)研究報道［7］，給予大鼠口服C14同位數(shù)標記的γ－谷維素，給藥72 h后，發(fā)現(xiàn)9.8%的放射性物質(zhì)在尿液，84.5%在糞便中，尿液中主要以γ－谷維素的代謝產(chǎn)物排出，如阿魏酸，二氫阿魏酸，m－羥基苯丙酸，m－香豆酸等。

2 γ﹣谷維素的生物活性及其作用機制

2.1 抗氧化作用

據(jù)報道，γ－谷維素能抑制CCl4引起的肝脂質(zhì)過氧化，對化學性肝損傷具有預防性保護作用［8］。當給小鼠飼喂已經(jīng)氧化的餿油，發(fā)現(xiàn)小鼠的生長明顯受到抑制，導致紅細胞溶血現(xiàn)象以及體內(nèi)多不飽和脂肪酸含量下降，倘若在餿油中加入γ－谷維素，小鼠的生長明顯得到恢復，防止紅細胞的溶血，且能保持正常組織的多不飽和脂肪酸含量的正常水平［9］。γ－谷維素的抗氧化作用主要是因為它的阿魏酸基團［10］，阿魏酸是一種酚酸抗氧化劑。實驗證明，γ－谷維素可使小鼠血清和肝臟中的丙二醛(MDA)含量明顯下降，但對小鼠體重和超氧歧化酶(SOD)活性無顯著影響。說明谷維素在對生物體有較好的抗氧化和延緩衰老的作用。Godber等研究表明，24－亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯是γ－谷維素抗氧化能力最強的組分，且高于VE的抗氧化能力。在米糠中，γ－谷維素的含量為VE的10倍［11］，γ－谷維素的結(jié)構(gòu)與膽固醇十分相似，而膽固醇是細胞膜中非常重要的物質(zhì)，與VE相比，γ－谷維素對抑制細胞的損傷和持續(xù)參與細胞的功能方面有更好的效應(yīng)，因此，γ－谷維素可能是米糠中，甚至比VE更有價值的營養(yǎng)物質(zhì)。利用化學發(fā)光法對γ－谷維素及其衍生物阿魏酸和混合三萜醇清除自由基的功能進行了比較，發(fā)現(xiàn)阿魏酸清除自由基能力較強，γ－谷維素與24－亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯清除自由基能力相似，三萜醇清除自由基能力相對較弱［12］。XU等人應(yīng)用亞油酸模型比較米糠油中的主要成分的抗氧化活性［13］，結(jié)果表明，γ－谷維素顯著減少過氧化物的形成，這與阿魏酸的抗氧化活性相似;在較低的混合摩爾比時，阿魏酸呈現(xiàn)比γ－谷維素更好的抗氧化性。且在γ－谷維素主要的3種組分中，菜油甾醇阿魏酸酯的抗氧活性大于2，4－亞甲基環(huán)木菠蘿甾醇阿魏酸酯。實驗證明，γ－谷維素擁有清除自由基能力的活性單位是阿魏酸基團［14］，其分子中的酚羥基是一個容易形成自由基的基團，而且，可以形成一個大的共軛體系，使得自由基電子較為分散而比較穩(wěn)定［15］。阿魏酸能和羥自由基形成共振穩(wěn)定的自由基而終止自由基的鏈式反應(yīng)，且能顯著增加谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶和醌還原酶的活性，抑制酪氨酸酶活性，并能與膜磷脂酰乙胺結(jié)合，保護膜脂不受自由基的侵襲?；钚匝?ROS)可激活核因子kB(NF－kB)，從而促進促炎細胞因子和誘導型酶的產(chǎn)生，如在白細胞和巨噬細胞中產(chǎn)生環(huán)氧化酶2(COX－2)和誘導型一氧化碳合酶(iNOS)，同時，促炎細胞因子可通過免疫細胞或非免疫細胞促進活性氧的釋放而引起氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激會引發(fā)炎癥、腫瘤、動脈硬化等多種危害人體健康的疾病［16－17］。γ－谷維素能促進前列腺素E2的降解，保護由過氧化氫導致的機體損傷，研究證明，γ－谷維素能抑制 NF－kB的活性同時能增加抗氧化酶的活性。γ－谷維素的抗氧化機制還與螯合金屬有關(guān)，減少金屬離子的促氧化作用的能力，對酶系統(tǒng)的抑制等［18］。上述結(jié)果表明，γ－谷維素是良好的天然抗氧化劑，提高機體抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶，超氧化物歧化酶，過氧化氫酶等)的活性，能清除體內(nèi)多余的自由基，抑制脂質(zhì)過氧化。這些研究的結(jié)果將在食品和醫(yī)療行業(yè)具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 降血脂作用

γ－谷維素最重要的特性之一是它能降低膽固醇含量。人類每天約合成1 500 mg的膽固醇，而日常飲食中含有300～600 mg膽固醇，減少膽固醇合成對降低血漿膽固醇是非常有效的一種方式。膽固醇的生物合成始于兩分子乙酰輔酶A，并且是一個多酶途徑，其中3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A(HMG－CoA)還原酶是反應(yīng)中限速酶，催化生成甲羥戊酸，參與膽固醇的合成過程。實驗證明γ－谷維素能降低HMG－CoA還原酶的活性［19］，因此能降低膽固醇的合成(見圖1)。

圖1 γ－谷維素對膽固醇的合成抑制機制Fig.1 The γ－oryzanol on cholesterol synthesis inhibition mechanism

Wilson等人發(fā)現(xiàn)，給患高膽固醇血癥的倉鼠服用γ－谷維素，能降低其血漿膽固醇含量。臨床上，口服米糠油(含天然 γ－谷維素)或 γ－谷維素(處方藥)［20］，能減輕高膽固醇血癥和高血脂癥(如表3)。一些研究表明［21］，γ－谷維素能顯著改善大鼠血漿脂蛋白膽固醇格局，Sharma和Rukmini證明，在日常飲食中加入0.5%的γ－谷維素，試驗8周后，發(fā)現(xiàn)大鼠總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)，極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL－C)水平顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇含量(HDL－C)上升，(高密度脂蛋白膽固醇能運載周圍組織中的膽固醇，再轉(zhuǎn)化為膽汁酸或直接通過膽汁從腸道排出，高密度脂蛋白膽固醇是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白)，肝臟中膽固醇和甘油三酯也隨之減少，而含有中性固醇和膽酸的糞便排泄量增加。研究還發(fā)現(xiàn)，日糧中添加0.1%谷維素，飲食7W，發(fā)現(xiàn)谷維素能明顯緩解由椰子油和膽固醇誘導的高膽醇血癥，其血漿總膽固醇水平降低28%，非高密度脂蛋白膽固醇降低34%、減少25%膽固醇吸附。Probucol等以高血脂癥患者為受試對象，在給予3個月γ－谷維素(300 mg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總膽固醇含量下降，低密度脂蛋白含量，低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比例都顯著下降。此外，研究報道，口服γ－谷維素能降低高膽固醇飲食的大鼠患實驗性冠狀動脈粥樣硬化的風險［22］，因此，當給大鼠增強脂肪飲食的時候，γ－谷維素的補充能降低其患心血管疾病的風險。

表3 γ-谷維素(500 mg/d)對血漿膽固醇的影響Table 3 The γ-oryzanol(500 mg/d)on plasma cholesterol /(mg·dL－1)

肝脂質(zhì)合成酶，如葡萄糖六磷酸脫氫酶(G6PD)，脂肪酸合成酶(FAS)，都參與細胞還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的產(chǎn)生，這是脂肪酸和膽固醇的生物合成中所必須的物質(zhì)，因此這些酶的活性降低就能限制肝臟中甘油三酯和脂肪酸的合成。在小鼠實驗中證明，谷維素和阿魏酸能降低脂肪酸合成酶的活性，并能降低小鼠葡萄糖六磷酸脫氫酶的活性，這些研究表明，谷維素和阿魏酸能調(diào)控NADPH生成酶的活性來抑制肝臟生成甘油三酯和膽固醇的水平。

γ－谷維素降血脂作用的機制主要體現(xiàn)在［23］:(1)抑制膽固醇合成，谷維素的代謝產(chǎn)物阿魏酸可與甲羥戊酸5－焦磷酸(底物)競爭，競爭性抑制甲羥戊酸－5－焦磷酸脫氫酶活性，(甲羥戊酸－5－焦磷酸脫氫酶參與合成膽固醇)進一步抑制肝臟合成膽固醇;(2)抑制膽固醇的吸收，膽固醇的吸收率在人體內(nèi)可以有很大的不同(15%～75%)［24］。谷維素可通過降低腸道對外源膽固醇的吸收來降低血膽固醇水平［25－27］，當γ－谷維素作用在胃、十二指腸時，能競爭乳糜顆粒中的轉(zhuǎn)運結(jié)合位點，阻礙外源性膽固醇進入肝臟;當作用在十二指腸吸收位點時，能抑制胰腺膽固醇酯酶;在腸道細胞內(nèi)，能競爭膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運體、抑制ACAT活性，同時組裝乳糜微粒;(3)促進膽固醇異化、排泄作用;Seetharamaiah等采用谷維素配合高膽固醇的食物飼喂大鼠，然后在其排泄物中檢查膽汁酸和膽固醇含量，觀察后發(fā)現(xiàn)總膽汁酸的排出量增加18%，糞便中膽固醇含量顯著增加28%，膽汁酸增加29%，而膽固醇的吸收降低20%。γ－谷維素的抗高膽固醇血癥的效應(yīng)主要是由于甾醇組分，阿魏酸是在小腸中通過膽固醇酯酶分離出來的［28］。Sakamoto等指出γ－谷維素和環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸具有抗高血脂的作用，并確定了靜脈注射給藥由于直接抑制脂代謝比口服有更顯著的效果，研究表明，［29］整個吸收代謝過程中當阿魏酸單獨存在時，已證明它具有降血脂作用。因為高膽固醇血癥對于血小板聚集和動脈粥樣硬化相關(guān)的許多心臟疾病來說是十分嚴重的危險因素，γ－谷維素能降低膽固醇的潛力可在預防這些疾病中發(fā)揮重要的作用。

2.3 抗炎作用

NF－kB能參與免疫細胞的分化，增殖和活化，在細胞因子誘導的基因表達中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用，它調(diào)控的基因編碼急性期反應(yīng)蛋白，細胞因子，免疫調(diào)節(jié)分子，細胞粘附因子等，通過調(diào)控多種基因的表達，NF－kB參與免疫反應(yīng)，炎癥反應(yīng)，腫瘤發(fā)生等多種生物進程。細胞在靜息狀態(tài)下，NF－kB以無活性的潛在狀態(tài)存在于細胞漿中，它與一種抑制因子IkB結(jié)合組成一個三聚體，此時NF－kB處于無活性狀態(tài)，當受到外來刺激時，IkB激酶磷酸化，IkB從三聚體中解離出來，NF－kB表現(xiàn)出活性，從細胞質(zhì)中易位到細胞核中，發(fā)揮調(diào)控作用，使得炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而γ－谷維素能阻止IkB的磷酸化，使得NF－kB不被激活，炎癥被抑制［30］。同時γ－谷維素能降低炎性酶的表達誘導而達到抗炎作用，如環(huán)氧合酶2(COX－2)，誘導型一氧化氮合酶(iNOS)，如圖2。已有研究證明［32］，在某些細胞中外源性的氧化劑如過氧化氫能誘導NF－kB的活化，高濃度的抗氧化劑能抑制NF－kB的活化，這表明ROS參與NF－kB的活化表達，然而NF－kB的激活與活性氧之間的關(guān)系反應(yīng)機理還有許多不清楚的地方，我們可以進一步研究γ－谷維素的抗氧化性和抗炎之間的關(guān)系，從而解決由炎癥引起的相關(guān)慢性疾病。

圖3 NFkB激活機制Fig.3 The activation mechanism of NFkB

2.4 改善更年期癥狀

在19世紀60年代，γ－谷維素主要用于緩解絕經(jīng)期一些癥狀，隨后研究證明［32］，γ－谷維素主要作用垂體，減少促黃體素的分泌，促進下丘腦釋放內(nèi)啡肽。Okawa等［33］通過給部分更年期女性服用 γ－谷維素2W，30 mg/d，約77%的人頭痛，肩膀酸痛，失眠不安的癥狀都得到緩解。

2.5 對皮膚的作用

谷維素能抑制絡(luò)氨酸酶的活性，能吸收紫外線并阻礙其傳輸而抑制黑色素的形成，它能改善皮膚微循環(huán)，有助于防止雀斑和皮膚老化［34］。因為谷維素是油溶性的，很容易被皮膚吸收，且具有在皮膚下促進血液循環(huán)的效果，所以它被認為對皮膚是一種有效的營養(yǎng)物質(zhì)。γ－谷維素在皮膚上的效果和VE大致相同。研究表明，這種效果能直接在皮膚上局部使用含γ－谷維素的面霜表現(xiàn)出來，如今市面上已經(jīng)出現(xiàn)含有γ－谷維素的面霜出售，且在成本上比VE面霜價格低很多。

2.6 對肥胖病和Ⅱ型糖尿病的影響

谷維素和阿魏酸的降血糖作用可能是因為增加了葡萄糖激酶(GK)的活性，同時抑制了肝臟中葡萄糖－6－磷酸酶(G6P)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，GK在調(diào)節(jié)葡萄糖的平衡中發(fā)揮了重要作用，GK的表達增加可以使血糖參與能量產(chǎn)生的利用率上升，從而降低血糖水平［35］，另一方面，G6P和PEPCK是調(diào)節(jié)糖異生和肝糖輸出肝臟的關(guān)鍵酶，因此，G6P和PEPCK的活性降低，反映了肝臟葡萄糖生成減少［36］。高脂肪飲食導致下丘腦應(yīng)激，γ－谷維素能減低由該應(yīng)激導致的對高熱量食物的選擇傾向，值得注意的是，γ－谷維素直接作用于胰島β－細胞，并能增強葡萄糖刺激胰島素分泌的效應(yīng)(GSIS)，同時降低膽固醇在小腸的吸收，這說明γ－谷維素對治療肥胖癥和Ⅱ型糖尿病方面有很大的可利用潛能［37］。

2.7 其他生理活性

除上述生理活性外，還有一些關(guān)于谷維素其他生理活性的報道，例如抗胃潰瘍，抗癌和改善老年癡呆癥癥狀等。

許多研究在使用小鼠模型中，已經(jīng)證明了γ﹣谷維素具有抗?jié)兊乃幚硖匦裕?8］，對預先用藥物處理造成應(yīng)激性潰瘍的小鼠給予γ－谷維素100 mg/kg，持續(xù)5 d，有效地降低了小鼠的潰瘍指數(shù)。

血管生成是腫瘤生長、侵潤和轉(zhuǎn)移的一個重要因素。COX－2上調(diào)腫瘤血管生成，通過誘導內(nèi)皮細胞增殖和遷移同時抑制腫瘤細胞凋亡促進血管增生，參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Kim等人［39］研究表明γ－谷維素有抑制小鼠瘤的生長，它是通過誘導自然殺傷細胞的活性，激發(fā)巨噬細胞同時抑制血管生成(減少血管內(nèi)皮生長因子 VEGF，降低 COX－2和 5－LOX 活性)，從而具有抗癌效應(yīng)。

在阿茲海默或老年癡呆癥患者的大腦中，擔當著有關(guān)記憶和空間定位功能的海馬體是首先受到損傷的區(qū)域，研究表明，攝入機體的谷維素通過腸道的感覺神經(jīng)元與類香草素受體結(jié)合，該結(jié)合信息將促進大腦中海馬體內(nèi)的胰島素樣生長因子的分泌，從而降低或修復大腦內(nèi)海馬體的損害，達到緩解阿茲海默或老年癡呆的癥狀或降低患病風險的功效［40］。

3 結(jié)束語

γ－谷維素作為植物源性的天然抗氧化劑，具有抗氧化，降血脂，抗炎、抗胃酸分泌，抗癌以及調(diào)節(jié)血糖等生理活性，γ－谷維素是如何提高機體的抗氧化應(yīng)激的能力，抗氧化作用和抗炎作用的相關(guān)性?γ－谷維素能否與一些合成藥物聯(lián)合治療疾病，改善肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)和許多慢性疾病，以減少其毒副作用?目前此問題仍不清楚，其作用機理尚不清楚，值得深入研究與探討，對γ－谷維素抗氧化應(yīng)激和抗炎機理進一步研究，有望開發(fā)成新抗氧化劑和抗炎劑，為深入開展氧化應(yīng)激的理論研究和科學應(yīng)用提供理論依據(jù)和探索新的途徑。

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