銀杏葉提取物對(duì)血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)影響的Meta分析

孫 健 李忠東 茍學(xué)蕊 史爾蘭 王建昌 (大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 6044)

研究表明血栓前狀態(tài)PTS是血栓形成和引起嚴(yán)重心腦血管事件的重要原因〔1～3〕。目前，藥物療法是改善PTS最重要的措施，西醫(yī)常用抗血小板藥物和抗凝藥物(例如:阿司匹林、華法林等)，中醫(yī)則采用活血化瘀類(lèi)中成藥治療〔4，5〕。銀杏葉提取物(GBE)是活血化瘀類(lèi)中成藥中的一種。GBE的主要有效成分為黃酮類(lèi)和萜類(lèi)，具有抗氧化應(yīng)激損傷〔6～8〕、抑制炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附〔8〕、抑制血小板活化和聚集〔9～11〕、舒張血管〔12〕、抗炎以及調(diào)節(jié)脂質(zhì)〔8，13〕等作用，具有全面抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。GBE在臨床上主要用于心腦血管疾病、外周血管疾病(間歇性跛行，雷諾病)等的預(yù)防和治療〔14～16〕。迄今為止，關(guān)于GBE對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)影響的臨床對(duì)照試驗(yàn)多為單中心試驗(yàn)，每個(gè)中心試驗(yàn)樣本量小，考察指標(biāo)單一，各個(gè)中心所得到的結(jié)論不一致。本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)口服單劑量GBE對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)研究，不論其是否采用盲法和分配隱藏，語(yǔ)種和發(fā)表時(shí)間不限。②干預(yù)措施:試驗(yàn)組給予GBE標(biāo)準(zhǔn)制劑口服，對(duì)照組給予安慰劑(Placebo)口服。③考察指標(biāo):血小板聚集率、活化部分凝血活酶時(shí)間、血漿凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原、全血黏度、血液流速。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括:Medline、EMbase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2014年5月16日。所有檢索均采用主題詞〔MEDLINE(MeSH)，EMbase(EMTREE)〕與自由詞相結(jié)合的方式，檢索詞的形式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。檢索詞包括:GBE、血小板聚集、血小板功能檢測(cè)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原、全血黏度、血流速度。

1.3 資料提取，研究質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0〔17〕的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)條款包括:①隨機(jī)分配方法;②分配隱藏;③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性:包括干預(yù)前基線水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況 (失訪率是否≤10%)、排除分析的數(shù)據(jù)，以及是否對(duì)失訪原因做出說(shuō)明，是否對(duì)失訪進(jìn)行了意向性 (ITT)分析;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果:對(duì)于安全性問(wèn)題(死亡等不良事件)、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道;⑥其他偏倚來(lái)源:包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述6項(xiàng)做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。由兩位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論解決或交由第三人裁定。納入的研究應(yīng)盡可能尋找原文，缺乏的數(shù)據(jù)通過(guò)郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)Meta分析。連續(xù)性指標(biāo)變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述采用x ± s、中位數(shù)或極值范圍，通過(guò)計(jì)算GBE組與安慰劑組的基線改變值或終值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的指標(biāo)數(shù)值測(cè)量方法一致使用WMD法分析，若不一致，采用SMD法分析。如果不能聯(lián)系作者獲取缺失數(shù)據(jù)，則通過(guò)P值及95%CI進(jìn)行換算或圖表測(cè)算。合并數(shù)據(jù)時(shí)，計(jì)算差值以及估算標(biāo)準(zhǔn)差的公式均根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0嚴(yán)格執(zhí)行。各納入研究結(jié)果間采用異質(zhì)性檢驗(yàn)。I2＞25%認(rèn)為是輕度異質(zhì)性，I2＞50%認(rèn)為是中度異質(zhì)性，I2＞75%認(rèn)為是重度異質(zhì)性。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，則尋找其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的研究進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。如異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找到其來(lái)源時(shí)，則行描述性分析。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)284篇，經(jīng)剔重、剔除無(wú)關(guān)標(biāo)題及動(dòng)物研究后，共145篇文獻(xiàn)接受標(biāo)準(zhǔn)細(xì)節(jié)評(píng)估，最終納入14篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)選拔過(guò)程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征 在最后納入的14個(gè)RCTs研究〔12，16，18～29〕中，共440名成人受試者參加隨機(jī)分組，GBE組280人次，安慰劑組256人次。最后分析的受試者為419名，占全部受試者的95.23%;受試者中有男性315人，女性125人?；颊?119 人，占全部受試者的 27.05%;四篇文獻(xiàn)〔16，18～20〕未注明銀杏葉提取物成分含量;兩個(gè)研究的治療時(shí)間較短，分別為6 h〔21〕和 3 h〔22〕;有兩個(gè)研究提及篩選期，分別是 2 w 和4 w〔16，22〕;所有納入文獻(xiàn)的指標(biāo)在基線水平均具有可比性(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

圖1 PRISMA文獻(xiàn)納入流程圖

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 14個(gè)研究均為單中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，均詳細(xì)描述基線值/參數(shù)值，其中6個(gè)研究描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法:2個(gè)隨機(jī)分組列表法〔20，28〕，1個(gè)數(shù)字 發(fā) 生 器〔26〕，3 個(gè) 計(jì) 算 機(jī) 隨 機(jī) 分 組 法〔12，19，27〕;6 篇 文獻(xiàn)〔16，20，22，26～28〕提及并描述如何進(jìn)行分配隱藏;12 個(gè)研究提及盲法:2 個(gè) 研 究 采 用 三 盲 試 驗(yàn)〔12，26〕，8 個(gè) 雙 盲 試驗(yàn)〔16，19，20，22，23，27～29〕，2 個(gè)單盲試驗(yàn)〔21，24〕;除 1 篇文獻(xiàn)〔25〕外，所有存在失訪/退出的研究均進(jìn)行了詳細(xì)描述;有2篇文獻(xiàn)〔24，26〕通過(guò)郵件與通信作者溝通獲得數(shù)據(jù)。除 4 篇文獻(xiàn)〔22，23，28，29〕外，所有研究均進(jìn)行了藥物安全性詳細(xì)描述。隨機(jī)序列的產(chǎn)生:14個(gè)試驗(yàn)中有 6 個(gè)試驗(yàn)〔12，20，21，27～29〕為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余試驗(yàn)均為“不清楚”;分配隱藏:14 個(gè)試驗(yàn)中有 6 個(gè)試驗(yàn)〔16，21，23，27～29〕為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余試驗(yàn)均為“不清楚”;患者和醫(yī)生雙盲:14個(gè)試驗(yàn)中有12 個(gè)試驗(yàn)〔12，16，20～25，27～30〕為“低風(fēng)險(xiǎn)”，2 個(gè)試驗(yàn)為“高風(fēng)險(xiǎn)”;測(cè)量者實(shí)施盲法:14個(gè)試驗(yàn)中有2個(gè)試驗(yàn)〔27，12〕為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余試驗(yàn)均為“不清楚”;結(jié)局資料的完整性:14個(gè)試驗(yàn)中有10個(gè)試驗(yàn)〔12，19～23，25，27，29，30〕為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余試驗(yàn)均為“高風(fēng)險(xiǎn)”;選擇性報(bào)道研究結(jié)果:14 個(gè)試驗(yàn)中有 10 個(gè)試驗(yàn)〔12，16，19～22，25～28〕為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余試驗(yàn)均為“不清楚”;其他偏倚來(lái)源:14個(gè)試驗(yàn)均為“不清楚”。

2.4 對(duì)PTS各指標(biāo)影響的分析結(jié)果 對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)的Meta分析中，只有一個(gè)指標(biāo)(全血黏度)采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其余指標(biāo)均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。GBE與安慰劑相比對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)影響的分析結(jié)果如圖2所示。

2.4.1 二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)血小板聚集 4個(gè)研究(143名受試者)〔16，19，26，29〕報(bào)道了 GBE 組與安慰劑組 ADP 誘導(dǎo)血小板聚集變化的比較。各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.21，I2=34%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑相比，GBE能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集〔WMD－7.53%，95%CI(－14.27，－0.78)，P=0.03〕。

2.4.2 活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)3個(gè)研究(128名受試者)〔18，19，24〕報(bào)道了 GBE 組與安慰劑組 APTT 變化的比較。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.68，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對(duì)APTT的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD －0.25s，95%CI(－0.68，0.19)，P=0.26〕。

2.4.3 血漿凝血酶原時(shí)間(PT)3個(gè)研究(92名受試者)〔19，23，24〕報(bào)道了 GBE 組與安慰劑組 PT 變化的比較。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對(duì)PT的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD －0.07s，95%CI(－0.37，0.23)，P=0.64〕。

2.4.4 血漿纖維蛋白原 4 個(gè)研究(168 名受試者)〔16，18，19，23〕報(bào)道了GBE組與安慰劑組血漿纖維蛋白原變化的比較。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.57，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對(duì)血漿纖維蛋白原的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD－4.94 mg/dl，95%CI(－23.02，13.15)，P=0.59〕。

圖2 GBE與安慰劑對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)影響的森林圖

2.4.5 全血黏度 3 個(gè)研究(114 名受試者)〔25，27，28〕報(bào)道了GBE組與安慰劑組全血黏度變化的比較。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.13，I2=51%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE對(duì)全血黏度有明顯減低的作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕。

2.4.6 血流速度 4個(gè)研究(75名受試者)〔12，20～22〕報(bào)道了GBE組與安慰劑組血流速度變化的比較。由于各研究測(cè)量指標(biāo)的單位不同，應(yīng)使用SMD法分析。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與安慰劑比較，GBE可加快血流速度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD 0.57，95%CI(0.17，0.96)，P=0.005〕。

2.5 不良反應(yīng)記錄及安全性分析 所有研究均描述了不良反應(yīng)情況。1名受試者存在輕度便秘〔27〕，2名受試者存在輕度睡眠問(wèn)題〔12〕，均出現(xiàn)在GBE組。研究期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡事件。

2.6 敏感性分析 敏感分析是從偏倚風(fēng)險(xiǎn)的高低，治療時(shí)間長(zhǎng)短和日劑量三方面展開(kāi)分析的。分別在研究中逐一剔除單個(gè)研究，剔除前后的分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明上述Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。除全血黏度指標(biāo)中出現(xiàn)異常結(jié)果，其余指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)結(jié)果有明顯差別。

在全血黏度指標(biāo)中，各研究間存在中度異質(zhì)性(P=0.13，I2=51%)，通過(guò)剔除1篇〔28〕治療時(shí)間較長(zhǎng)(32 w)的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示無(wú)異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，提示治療時(shí)間可能是該指標(biāo)異質(zhì)性的來(lái)源。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果與剔除之前基本一致〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕，GBE顯著降低全血黏度。

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，在血小板功能檢測(cè)中，與安慰劑相比，GBE對(duì)ADP誘導(dǎo)血小板聚集有明顯的抑制作用，可以使聚集率下降7.5%。Kellermann等〔30〕于2011年發(fā)表了一篇關(guān)于評(píng)估GBE出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)ADP誘導(dǎo)血小板聚集的抑制作用無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與本研究結(jié)果不同，分析可能是其納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量較少的原因。血小板活化與聚集是動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素之一。早在1987年，Spinnewyn等〔31〕報(bào)道，GBE具有拮抗血小板激活因子的作用。1998年，Akiba等〔32〕報(bào)道，GBE可以抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血小板聚集作用。Kudolo等〔5，33〕報(bào)道GBE抑制血小板聚集和降低前列腺素釋放，而Lamant等〔34〕發(fā)現(xiàn)其機(jī)制主要是GBE通過(guò)抑制血小板活化因子(PAF)的產(chǎn)生?？傊?，動(dòng)物或臨床試驗(yàn)都顯示，GBE能通過(guò)抑制PAF的產(chǎn)生從而抑制血小板的活化和聚集。大量研究證實(shí)血栓前狀態(tài)(活化的血小板，低密度脂蛋白，高血糖等)會(huì)引起動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷〔1，3〕，按照炎性反應(yīng)損傷學(xué)說(shuō)來(lái)看，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，將會(huì)增加單核細(xì)胞黏附并進(jìn)入內(nèi)皮下組織，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成〔35〕。值得注意的是，GBE能有效地抑制內(nèi)皮細(xì)胞中氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞炎性反應(yīng)，它的分子機(jī)制可能與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶類(lèi)(p38MAPK)和核因子κB(NF-κB)通路的激活有關(guān)，同時(shí) GBE還能抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，其機(jī)制可能與其抑制氧化型低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)〔36〕和 P選擇素〔8〕的表達(dá)有關(guān)。因此，結(jié)合本Meta分析的結(jié)果，我們可以推測(cè)，在體內(nèi)真實(shí)的環(huán)境下，GBE在抑制血小板活化因子釋放、抑制血小板活化和聚集的同時(shí)〔33〕，也抑制內(nèi)皮細(xì)胞中氧化應(yīng)激反應(yīng)〔36〕，進(jìn)而全面保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。這可能是GBE用于防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要機(jī)制之一。

本研究顯示，GBE對(duì)APTT和PT未見(jiàn)明顯的影響。而Kellermann等〔30〕報(bào)告的文獻(xiàn)中顯示，在亞組分析中，日劑量大于240 mg時(shí)及在患病試驗(yàn)者中均出現(xiàn)APTT縮短的結(jié)果，但是Kellermann分析這與臨床所見(jiàn)服用GBE出血案例并無(wú)關(guān)聯(lián)性，可分析中并未給出確鑿證據(jù)。同時(shí)，在其納入文獻(xiàn)的原文中并沒(méi)找到相關(guān)指標(biāo)的描述和數(shù)據(jù)，原作者也未能提供相關(guān)數(shù)據(jù)，故將其作為與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行排除。目前針對(duì)此指標(biāo)并無(wú)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，有待進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)，再行分析。

血液流變學(xué)的異常在心腦血管病變中的作用日益引起重視。血漿纖維蛋白原和全血黏度也是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和惡化的重要因素。由于血液黏稠度增高，血流速度減慢，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，更能促進(jìn)血小板激活與聚集，加重動(dòng)脈粥樣硬化，加速血栓的形成。而大部分臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究表明，GBE 均可以改善血流變學(xué)多項(xiàng)指標(biāo)〔18，37，38〕，包括降低纖維蛋白原的作用〔39〕和減低全血黏度〔21，23，28〕等，但本文并沒(méi)得出GBE存在降低纖維蛋白原的作用。而作為PTS重要的指標(biāo)，全血黏度的降低無(wú)疑會(huì)使處于血栓前狀態(tài)的人群獲益。

本研究顯示GBE存在增加血流速度的效應(yīng)，但由于測(cè)量指標(biāo)的單位不同，采用了標(biāo)準(zhǔn)均差描述，所以無(wú)法推斷增加的幅度，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待本結(jié)果。這種血流速度增加的結(jié)果，可能是通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善血液黏度等來(lái)實(shí)現(xiàn)的。血管內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理中起到重要作用〔40〕。隨著年齡的增長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞功能降低，進(jìn)而影響生理性冠狀動(dòng)脈血流量。Iliff等〔41〕報(bào)道，在貓模型中靜脈輸注GBE，可以緩慢改善腦血流量。此外，Wu等〔42〕通過(guò)觀察冠狀動(dòng)脈左前降支末端血流和肱動(dòng)脈血流搏動(dòng)情況，認(rèn)為GBE可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈等動(dòng)脈血流量。當(dāng)然，血脂、血糖等因素的改變對(duì)血液黏度的影響可能同時(shí)存在，這需要進(jìn)一步分析。血流速度的增加可以減少血小板聚集在血管壁的可能，因此，GBE在增加血流速度的同時(shí)，間接抑制血小板聚集。綜合效應(yīng)同樣是降低血小板聚集和抑制血栓的形成。

本研究納入14篇關(guān)于口服單劑量銀杏提取物對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)影響的隨機(jī)對(duì)照研究，本研究試驗(yàn)者篩選、療效的判定標(biāo)準(zhǔn)等方面都有較好的一致性，基線水平具有較好的可比性。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示納入的文獻(xiàn)質(zhì)量很高，較少研究存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，6個(gè)研究描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，6個(gè)研究提及并描述如何進(jìn)行分配隱藏，12個(gè)研究采用盲法。使用Meta分析方法評(píng)價(jià)了干預(yù)與效應(yīng)之間的關(guān)系，各研究之間同質(zhì)性好。因此，本研究所得結(jié)論穩(wěn)定可靠，總體可信度高，對(duì)臨床實(shí)踐有參考價(jià)值。

本研究雖然納入14篇文獻(xiàn)，但是針對(duì)每個(gè)指標(biāo)文獻(xiàn)卻很少，樣本量小，存在選擇性偏倚。部分文獻(xiàn)所采用的隨機(jī)試驗(yàn)方法，分配隱藏和盲法報(bào)告不清楚，導(dǎo)致研究質(zhì)量不高。雖然有較廣的檢索范圍但仍有諸多如增刊、行政部門(mén)統(tǒng)計(jì)、會(huì)議等灰色文獻(xiàn)無(wú)法獲取，因而不能排除發(fā)表偏倚，當(dāng)然，對(duì)全血黏度，血流速度指標(biāo)納入的文獻(xiàn)均為陽(yáng)性結(jié)果，也可能存在發(fā)表偏倚。各篇文獻(xiàn)的治療時(shí)間、GBE中各成分含量和用藥方案不盡相同，也可能產(chǎn)生偏倚。GBE制劑納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象有健康志愿者和患者，而PTS多發(fā)生在心腦血管疾病的患者身上，因此指標(biāo)對(duì)研究結(jié)果存在選擇性的偏倚。對(duì)于ADP誘導(dǎo)血小板聚集試驗(yàn)中的ADP濃度多數(shù)未給予標(biāo)注，可能存在測(cè)量偏倚。血流速度的指標(biāo)中，檢測(cè)的多為眼部視網(wǎng)膜血供和肱動(dòng)脈等血管，不能完全代替心腦血管的改變情況。因此，對(duì)PTS相關(guān)指標(biāo)的改善情況仍然需要大規(guī)模臨床安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，GBE具有明顯抑制血小板聚集和降低全血黏度的作用，同時(shí)還增加血流速度。有效改善PTS，進(jìn)而對(duì)血栓形成具有抑制作用。GBE對(duì)PTS指標(biāo)的改善是其防治心腦血管疾病的主要機(jī)制之一，具有良好的應(yīng)用前景和安全性。

1 Mannucci PM，Giangrande PL.Detection of the prethrombotic state due to procoagulant imbalance〔J〕.Eur J Haematol，1992;48(2):65-9.

2 Smid M，Dielis AW，Winkens M，et al.Thrombin generation in patients with a first acute myocardial infarction〔J〕.J Thromb Haemost，2011;9(3):450-6.

3 Merlini PA，Bauer KA，Oltrona L，et al.Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction〔J〕.Circulation，1994;90(1):61-8.

4 Beckert BW，Concannon MJ，Henry SL，et al.The effect of herbal medicines on platelet function:an in vivo experiment and review of the literature〔J〕.Plastic Reconst Surg，2007;120(7):2044-50.

5 Gardner CD，Zehnder JL，Rigby AJ，et al.Effect of Ginkgo biloba(EGb 761)and aspirin on platelet aggregation and platelet function analysis among older adults at risk of cardiovascular disease:a randomized clinical trial〔J〕.Blood Coagulat Fibrinol，2007;18(8):787-93.

6 Pietri S，Maurelli E，Drieu K，et al.Cardioprotective and anti-oxidant effects of the terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract(EGb 761)〔J〕.J Mole Cell Cardiol，1997;29(2):733-42.

7 Tunali-Akbay T，Sener G，Salvarli H，et al.Protective effects of Ginkgo biloba extract against mercury(II)-induced cardiovascular oxidative damage in rats〔J〕.Phytother Res:PTR，2007;21(1):26-31.

8 Fei R，F(xiàn)ei Y，Zheng S，et al.Purified polysaccharide from Ginkgo biloba leaves inhibits P-selectin-mediated leucocyte adhesion and inflammation〔J〕.Acta Pharmacologica Sinica，2008;29(4):499-506.

9 Lim S，Yoon JW，Kang SM，et al.EGb761，a Ginkgo biloba extract，is effective against atherosclerosis in vitro，and in a rat model of type 2 diabetes〔J〕.PloS One，2011;6(6):e20301.

10 Smith JV，Luo Y.Studies on molecular mechanisms of Ginkgo biloba extract〔J〕.Appl Microbiol Biotech，2004;64(4):465-72.

11 Smith PF，Maclennan K，Darlington CL.The neuroprotective properties of the Ginkgo biloba leaf:a review of the possible relationship to plateletactivating factor(PAF)〔J〕.J Ethnopharmacol，1996;50(3):131-39.

12 Mehlsen J，Drabaek H，Wiinberg N，et al.Effects of a Ginkgo biloba extract on forearm haemodynamics in healthy volunteers〔J〕.Clin Physiol Funct Imag，2002;22(6):375-8.

13 Yao P，Song F，Li K，et al.Ginkgo biloba extract prevents ethanol induced dyslipidemia〔J〕.Am J Chin Med，2007;35(4):643-52.

14 Lagiou P，Samoli E，Lagiou A，et al.Intake of specific flavonoid classes and coronary heart disease-a case-control study in Greece〔J〕.Eur J Clin Nutr，2004;58(12):1643-8.

15 Pittler MH，Ernst E.Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication:a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Am J Med，2000;108(4):276-81.

16 Muir AH，Robb R，McLaren M，et al.The use of Ginkgo biloba in Raynaud's disease:a double-blind placebo-controlled trial〔J〕.Vasc Med，2002;7(4):265-7.

17 Higgins JPT GS.Cochrane handbook for systematic reviews of intervention〔M/OL〕.The Cochrane collaboration 2008，version 5.0.1.http://www.cochrane-handbook.org/.April 4，2010.

18 Kim SH，Lee EK，Chang JW，et al.Effects of Ginkgo biloba on haemostatic factors and inflammation in chronic peritoneal dialysis patients〔J〕.Phytother Res，2005;19(6):546-8.

19 Kohler S，F(xiàn)unk P，Kieser M.Influence of a 7-day treatment with Ginkgo biloba special extract EGb 761 on bleeding time and coagulation:a randomized，placebo-controlled，double-blind study in healthy volunteers〔J〕.Blood Coagul Fibrinolysis，2004;15(4):303-9.

20 Park JW，Kwon HJ，Chung WS，et al.Short-term effects of Ginkgo biloba extract on peripapillary retinal blood flow in normal tension glaucoma〔J〕.Korean J Ophthalmol，2011;25(5):323-8.

21 Keheyan G，Dunn LA，Hall WL.Acute effects of Ginkgo biloba extract on vascular function and blood pressure〔J〕.Plant Foods Hum Nutr，2011;66(3):209-11.

22 Wimpissinger B，Berisha F，Garhoefer G，et al.Influence of Ginkgo biloba on ocular blood flow〔J〕.Acta Ophthalmol Scandinavica，2007;85(4):445-9.

23 Kudolo GB，Wang W，Elrod R，et al.Short-term ingestion of Ginkgo biloba extract does not alter whole body insulin sensitivity in non-diabetic，pre-diabetic or type 2 diabetic subjects-a randomized double-blind placebo-controlled crossover study〔J〕.Clin Nutr，2006;25(1):123-34.

24 周于祿，曾 嶸.銀杏葉提取物對(duì)華法林人體內(nèi)抗凝血功能和血藥濃度的影響〔J〕.中國(guó)中藥雜志，2011;36(16):2290-3.

25 Galduroz JC，Antunes HK，Santos RF.Gender-and age-related variations in blood viscosity in normal volunteers:a study of the effects of extract of Allium sativum and Ginkgo biloba〔J〕.Phytomedicine，2007;14(7-8):447-51.

26 Lovera J，Bagert B，Smoot K，et al.Ginkgo biloba for the improvement of cognitive performance in multiple sclerosis:a randomized，placebo-controlled trial〔J〕.Mult Scler，2007;13(3):376-85.

27 Wang J，Zhou S，Bronks R，et al.Supervised exercise training combined with ginkgo biloba treatment for patients with peripheral arterial disease〔J〕.Clin Rehab，2007;21(7):579-86.

28 Santos RF，Galduroz JC，Barbieri A，et al.Cognitive performance，SPECT，and blood viscosity in elderly non-demented people using Ginkgo biloba〔J〕.Pharmacopsychiatry，2003;36(4):127-33.

29 Bal Dit Sollier C，Caplain H，Drouet L.No alteration in platelet function or coagulation induced by EGb761 in a controlled study〔J〕.Clin Lab Haematol，2003;25(4):251-3.

30 Kellermann AJ，Kloft C.Is there a risk of bleeding associated with standardized Ginkgo biloba extract therapy?A systematic review and meta-analysis〔J〕.Pharmacotherapy，2011;31(5):490-502.

31 Spinnewyn B，Blavet N，Clostre F，et al.Involvement of platelet-activating factor(PAF)in cerebral post-ischemic phase in Mongolian gerbils〔J〕.Prostaglandins，1987;34(3):337-49.

32 Akiba S，Kawauchi T，Oka T，et al.Inhibitory effect of the leaf extract of Ginkgo biloba L.on oxidative stress-induced platelet aggregation〔J〕.Biochem Mol Biol Int，1998;46(6):1243-8.

33 Kudolo GB，Dorsey S，Blodgett J.Effect of the ingestion of Ginkgo biloba extract on platelet aggregation and urinary prostanoid excretion in healthy and Type 2 diabetic subjects〔J〕.Thromb Res，2002;108(2-3):151-60.

34 Lamant V，Mauco G，Braquet P，et al.Inhibition of the metabolism of platelet activating factor(PAF-acether)by three specific antagonists from Ginkgo biloba〔J〕.Biochem Pharmacol，1987;36(17):2749-52.

35 Price DT，Loscalzo J.Cellular adhesion molecules and atherogenesis〔J〕.Am J Med，1999;107(1):85-97.

36 Zhu X，Li Z，Li C，et al.Ginkgo biloba extract and aspirin synergistically attenuate activated platelet-induced ROS production and LOX-1 expression in human coronary artery endothelial cells〔J〕.Phytomedicine，2013;20(2):114-9.

37 Huang SY，Jeng C，Kao SC，et al.Improved haemorrheological properties by Ginkgo biloba extract(Egb 761)in type 2 diabetes mellitus complicated with retinopathy〔J〕.Clin Nutr，2004;23(4):615-21.

38 Li AL，Shi YD，Landsmann B，et al.Hemorheology and walking of peripheral arterial occlusive diseases patients during treatment with Ginkgo biloba extract〔J〕.Acta Pharmacol Sin，1998;19(5):417-21.

39 Naderi GA，Asgary S，Jafarian A，et al.Fibrinolytic effects of Ginkgo biloba extract〔J〕.Exp Clin Cardiol，2005;10(2):85-7.

40 Cines DB，Pollak ES，Buck CA，et al.Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders〔J〕.Blood，1998;91(10):3527-61.

41 Iliff LD，Auer LM.The effect of intravenous infusion of Tebonin(Ginkgo biloba)on pial arteries in cats〔J〕.J Neurosurgi Sci，1983;27(4):227-31.

42 Wu Y，Li S，Cui W，et al.Ginkgo biloba extract improves coronary blood flow in healthy elderly adults:role of endothelium-dependent vasodilation〔J〕.Phytomedicine，2008;15(3):164-9.