鹽酸米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的循證醫(yī)學(xué)分析

朱娟芳 劉林 肖燕 李文鹿 楊艷杰 劉冰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心 口腔種植修復(fù)科 河南 鄭州 450052)

隨著種植技術(shù)和種植系統(tǒng)的發(fā)展，種植義齒的成功率有了很大提高，逐步成為代替?zhèn)鹘y(tǒng)可摘局部義齒或固定橋的治療方法。種植義齒失敗的主要原因是并發(fā)癥的出現(xiàn)，其中常見的并發(fā)癥是種植體周圍炎和種植體周圍黏膜炎。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，可以通過循證醫(yī)學(xué)的方法研究種植體周圍炎有效的治療方法。循證醫(yī)學(xué)(evidence based medcine，EBM)是近20年發(fā)展起來的一門臨床學(xué)科，它是以科學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)，其基本實(shí)施策略是在臨床及研究中發(fā)現(xiàn)和提出問題，尋求實(shí)驗研究或者文獻(xiàn)中的有價值證據(jù)，并對所有相關(guān)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析和評價，將所得的結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，并評價實(shí)踐結(jié)果［1］。

對于種植體周圍炎，許多學(xué)者通過齦下菌斑的檢測證實(shí)，種植體周圍炎與牙周炎齦下菌斑的菌群類似。種植體周圍炎的治療可以參考牙周炎的治療。牙周炎的治療方法包括局部菌斑清除、藥物、手術(shù)、激光治療、調(diào)牙合、局部藥物治療等。所以治療種植體周圍炎首先要使用純鈦或碳纖維的刮治器進(jìn)行機(jī)械清潔和口腔衛(wèi)生維護(hù)，米諾環(huán)素的局部應(yīng)用是否有利于種植體周圍炎的治療以及恢復(fù)種植體周圍組織健康，目前尚無定論。本文主要目的是應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法，搜集有關(guān)米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的文獻(xiàn)，綜合分析，評價局部應(yīng)用米諾環(huán)素的療效，為種植體周圍炎局部應(yīng)用米諾環(huán)素治療提供理論指導(dǎo)。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為種植體周圍炎;②應(yīng)用米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的臨床研究;③觀察指標(biāo)應(yīng)包括菌斑指數(shù)(PLI)、探診深度(PD)和齦溝出血指數(shù)(SBI)或者是改良菌斑指數(shù)、改良齦溝出血指數(shù)等;④米諾環(huán)素的應(yīng)用均應(yīng)在齦上潔治與齦下刮治之后。

1.2 提出問題 目前，治療種植體周圍炎的方法包括局部菌斑清除、藥物、手術(shù)、調(diào)牙合、激光治療等，可單獨(dú)采用一種方法或多種方法聯(lián)合應(yīng)用。局部應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療牙周炎效果顯著，但是局部應(yīng)用米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的療效如何?臨床能否常規(guī)應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療種植體周圍炎?

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Web of Science、MEDLINE、Science Direct 和Springer Link 數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的有關(guān)米諾環(huán)素治療種植體周圍炎或種植體周圍黏膜炎的研究文獻(xiàn)。應(yīng)用關(guān)鍵詞“種植體周圍炎”、“種植體周圍黏膜炎”與“米諾環(huán)素”、“二甲胺四環(huán)素”、“派力奧”，用邏輯詞或鏈接，在中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫檢索已報道文獻(xiàn)，年份從建庫至今;應(yīng)用關(guān)鍵詞“peri－implantitis”，“peri－implant mucositis”和“minocycline ”，“minocycline hydrochloride”在Web of Science、MEDLINE、Science Direct、Springer Link 數(shù)據(jù)庫檢索已報道文獻(xiàn)，年份從建庫至今。篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)鹽酸米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 按照Sackett［2］提出的分類法把文獻(xiàn)中的治療方案分為4 個等級:A 級，該方案經(jīng)過大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗驗證，有明確結(jié)論，假陽性假陰性率(即a/b 值)低;B 級，只設(shè)計了小樣本隨機(jī)對照試驗，結(jié)論不很明確，假陽性假陰性率中等和偏高;C 級，包括3 種形式的治療方案，即非隨機(jī)歷史回顧性的對照研究和沒有對照的病例治療報告;D級，專家意見，由于受個人經(jīng)驗局限，相對可靠性較前3 種更差。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過檢索，得到中文28 篇，英文11篇。經(jīng)過分析，篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共中文10篇、英文3 篇。有10 篇文獻(xiàn)研究種植體周圍炎的藥物治療，有2 篇研究種植體周圍炎的局部藥物治療與激光治療，有1 篇屬于病例報道。檢索流程如圖1。由于納入文獻(xiàn)中有關(guān)應(yīng)用米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)高質(zhì)量文章僅2 篇，無法進(jìn)行Meta 分析，尚不能為應(yīng)用米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的治療提供最佳證據(jù)，但這13 篇文獻(xiàn)結(jié)論大體一致，即局部應(yīng)用米諾環(huán)素治療種植體周圍炎具有良好的療效，減輕了患者的臨床癥狀，阻止了病情的進(jìn)一步發(fā)展。對于種植體周圍炎，機(jī)械的局部菌斑清除治療(齦上潔治術(shù)和齦下刮治術(shù))后，輔以局部米諾環(huán)素治療比輔以其他藥物(其他局部藥物和全身藥物)治療效果好，卻沒有激光治療效果好。見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 循證醫(yī)學(xué)分析結(jié)果

2.2.1 治療時間的規(guī)定 在13 篇文獻(xiàn)中，治療后復(fù)查的時間長短不一，1 個月～1 a 不等。其中有7 篇觀察時間是1 個月左右，有1 篇的時間是2 個月，有1 篇的觀察時間是3 個月，有1 篇觀察時間是6 個月，有3篇的觀察時間是1 a，為實(shí)驗結(jié)果的比較增加了難度。

2.2.2 樣本含量 樣本含量不同，其中20 以內(nèi)的有3 篇，20 ～40 的有8 篇，40 以上的有2 篇。樣本量的確定可以避免檢驗效能低而出現(xiàn)假陰性結(jié)果，又可防止人力、物力和財力的浪費(fèi)。而納入文獻(xiàn)中的RCT 研究均未說明樣本含量大小的估算方法，因而試驗所得的結(jié)果是否能代表總體的情況有待確定。

表1 米諾環(huán)素治療種植體周圍炎的研究情況表

2.2.3 試驗的設(shè)計方面 RCT 的基本原則是盲法、隨機(jī)和對照。納入文獻(xiàn)中僅2 篇提及盲法，盲法可以減少或避免測量性偏倚、干擾及沾染等影響，不使用盲法，實(shí)驗結(jié)論的可靠性會較差。11 篇文獻(xiàn)只提到“隨機(jī)分組”，均對如何產(chǎn)生隨機(jī)序列及具體隨機(jī)操作步驟未加詳細(xì)說明，因此無法判斷隨機(jī)化方法是否正確，不得不質(zhì)疑受試者的分配方式，所謂的“隨機(jī)”是隨意分組，還是真正的應(yīng)用隨機(jī)化的方法無法考證。納入文獻(xiàn)除了1 篇病例報道外均采用了對照，其中組間對照(實(shí)驗組與對照組對照)有7 篇，治療前后自身對照有5 篇。僅1 篇采用了空白對照。在統(tǒng)計學(xué)方面，文獻(xiàn)以配對t 檢驗、方差分析、χ2檢驗、Fisher 確切概率法等進(jìn)行處理，但是仍然有1 篇未說明統(tǒng)計方法。

2.2.4 文獻(xiàn)評價 通過閱讀文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)進(jìn)行分級，其中B 級文獻(xiàn)2 篇，屬于RCT 研究，實(shí)驗組和對照組對照，C 級文獻(xiàn)10 篇，屬于病例對照研究，只有1 組治療前后的自身對照，D 級文獻(xiàn)1 篇，屬于病例報道，講述1 個病例的治療過程。

3 討論

近30年來，口腔牙列缺損和牙列缺失的種植修復(fù)在國內(nèi)外廣泛開展，種植修復(fù)美觀、舒適，克服了傳統(tǒng)固定橋和活動義齒的某些不足，被譽(yù)為人類的第三副牙齒?？谇环N植修復(fù)成功率高，其并發(fā)癥種植體周圍炎和種植體周圍黏膜炎不容忽視。種植體周圍炎(peri－implantitis)是指發(fā)生在已經(jīng)形成骨結(jié)合并行使功能的種植體周圍軟硬組織的炎癥，可以導(dǎo)致骨量喪失、種植體骨結(jié)合的失敗，致使種植體松動［16］，臨床上常表現(xiàn)為種植體周圍軟組織充血、水腫、溢膿，種植體周圍袋形成［4］。種植體周圍黏膜炎(peri－implant mucositis)指發(fā)生在口腔種植體周圍軟組織的可逆炎癥，可以看作是種植體周圍炎的早期階段或表現(xiàn)。

目前，對種植體進(jìn)行常規(guī)的基礎(chǔ)治療(齦上潔治和齦下刮治)已成為治療種植體周圍炎的方法，并輔以抗生素治療是治療。一些學(xué)者觀察分析種植體周圍牙齦卟啉單胞菌、二氧化碳嗜纖維菌、中間普氏菌、溶牙性放線菌、伴放線菌所占比例與探診深度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)牙周袋越深，這些細(xì)菌所占的比例越高［17］。

種植體周圍炎的治療方法包括局部清創(chuàng)、藥物、手術(shù)治療、激光和調(diào)牙合治療等，可單獨(dú)采用一種方法或多種方法聯(lián)合應(yīng)用。目前，對于種植體進(jìn)行的基礎(chǔ)治療，如齦上潔治和齦下刮治已成為常規(guī)的治療方法，有竇道型種植體周圍炎者需要外科手術(shù)治療［5］。抗生素的應(yīng)用可分為局部用藥和全身用藥，與全身用藥相比，局部用藥藥物濃度更高，總用藥量更少。喬燕等［6］發(fā)現(xiàn)對于種植體周圍炎的藥物治療中，局部用藥有明顯的效果。

二甲胺四環(huán)素即米諾環(huán)素(minocycline－h(huán)ydrochloride)是一種四環(huán)素類藥物，具有抗菌譜廣、耐藥菌少、抑制膠原酶代謝、促進(jìn)牙周組織再生等特點(diǎn)，在治療牙周炎上已經(jīng)成為常規(guī)用藥［18］。鹽酸米諾環(huán)素軟膏商品名為派力奧，是一種緩釋劑，將軟膏用注射器直接充填，其注射壓力能將藥物注入牙周袋底，軟膏不易溢出，局部藥物濃度高;軟膏遇水形成一層膜，可溶性油質(zhì)中微顆粒緩慢釋放后可滯留7 d，能維持牙周袋內(nèi)有效藥物濃度，阻止炎癥對牙周組織的破壞［19］。

局部應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素治療種植體周圍炎，均在機(jī)械性潔治或手術(shù)清創(chuàng)后應(yīng)用，應(yīng)以機(jī)械性潔治和拋光術(shù)為主。使用特定的硬度小于鈦的器械，進(jìn)行手工或超聲潔治。鹽酸米諾環(huán)素作為機(jī)械性潔治的輔助手段治療種植體周圍炎，能有效緩解局部炎癥［5，8］。與局部應(yīng)用2%碘甘油［9］相比，局部使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療種植體周圍炎效果更佳。有些文獻(xiàn)則報道，局部應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素與局部應(yīng)用10%碘合劑［10］或甲硝唑凝膠［6］治療種植體周圍炎具有同樣明顯的效果。然而局部應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素對治療種植體周圍炎效果雖然很好，但是必須重復(fù)使用［14］。與激光治療相比，局部應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素同樣可以顯著改善臨床指標(biāo)，并且更經(jīng)濟(jì)、方便［11，15］。

種植體周圍炎的治療目的是消除病因、控制炎癥，使種植體周圍組織恢復(fù)到健康狀態(tài)。因此，在種植修復(fù)完成后，應(yīng)根據(jù)患者的口腔衛(wèi)生維護(hù)狀況制訂隨訪計劃。出現(xiàn)種植體周圍黏膜炎的患者，應(yīng)及時治療。

納入文獻(xiàn)表明局部應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素對治療種植體周圍炎有良好的效果，然而納入文獻(xiàn)中高質(zhì)量的RCT 文獻(xiàn)較少，為臨床應(yīng)用鹽酸米諾環(huán)素治療種植體周圍炎提供更強(qiáng)有力的證據(jù)，需要更多高質(zhì)量的RCT。此外，本文也有一定的局限性，檢索文獻(xiàn)是只應(yīng)用了計算機(jī)檢索，對于建庫以前的文獻(xiàn)無法檢索到。數(shù)據(jù)庫僅檢索了有限的幾個，語種也僅限于中文和英文，更深一步的研究需要擴(kuò)大搜索范圍，提高查全率，才能更有效地指導(dǎo)臨床治療工作。

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