PDTC對高血壓大鼠繼發(fā)左心室肥厚及心力衰竭的作用

牟鑫煜，張寰

PDTC對高血壓大鼠繼發(fā)左心室肥厚及心力衰竭的作用

牟鑫煜，張寰△

目的評價(jià)核因子（NF）-κB抑制劑吡咯烷二硫基甲酸鹽（PDTC）對高血壓-心室肥厚-充血性心力衰竭大鼠心臟NF-κB活性和血清中各炎癥遞質(zhì)的抑制作用。方法42只雄性Dahl鹽敏感大鼠建立高血壓-心肌肥厚-心力衰竭動物模型，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（正常飼料喂養(yǎng)組）、B組（高鹽飼料喂養(yǎng)組）、C組（早期NF-κB抑制組）、D組（高血壓期NF-κB抑制組）、E組（心肌肥厚期12周NF-κB抑制組）、F組（心肌肥厚期16周NF-κB抑制組）、G組（心力衰竭期NF-κB抑制組），每組6只。各組分別按特定時(shí)間段予以8%高鹽飼養(yǎng)及PDTC 100 mg/（kg·d）腹腔內(nèi)注射，觀察不同時(shí)長的PDCT給藥期對血壓、左心室舒張末期室間隔厚度（IVSD）、左室舒張末期后壁厚度（LVPWD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心肺質(zhì)量/體質(zhì)量比值、NF-κB活性、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1、C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響。結(jié)果早期給予PDTC可抑制NF-κB和促炎癥細(xì)胞因子水平，大鼠心臟結(jié)構(gòu)改變減輕且心臟功能僅呈輕度降低，給藥時(shí)間越長，對心臟的保護(hù)作用越大，可有效地控制血壓，在一定程度上阻斷未來可能發(fā)生的左室肥厚與左室衰竭。當(dāng)高血壓持續(xù)、心肌肥厚形成并伴有心力衰竭的情況下，PDTC用藥效果作用有限。結(jié)論P(yáng)DTC對大鼠高血壓、心室肥厚及充血性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展具有預(yù)防和治療作用，早期應(yīng)用對維持大鼠心臟的正常心功能作用更加明顯。

高血壓；心肌病，肥厚性；心力衰竭；細(xì)胞因子類；大鼠；吡咯烷二硫基甲酸鹽

長期高血壓使心臟在持續(xù)的壓力負(fù)荷作用下發(fā)生左心室心肌肥厚，甚至進(jìn)入心臟失代償階段，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的左心室心肌肥厚和繼發(fā)性擴(kuò)張，心肌收縮力下降，最終引起心力衰竭。近年來發(fā)現(xiàn)，核因子（NF）-κB信號通路在心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要作用［1］。NF-κB是心臟炎癥信號的主要作用因子，在免疫激活中發(fā)揮著中心環(huán)節(jié)作用，促炎癥細(xì)胞因子激活對心臟有明顯的損傷作用，腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等促炎癥細(xì)胞因子高表達(dá)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而發(fā)揮作用。吡咯烷二硫基甲酸鹽（pyrrolidine dithiocrabamate，PDTC）是目前研究最多的NF-κB抑制劑，其抗氧化作用可抑制NF-κB活性，從而解除血管緊張素（Ang）Ⅱ所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞反應(yīng)性肥厚［2］，并能抑制TNF誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧自由基的產(chǎn)生［3］。近來大量的臨床與基礎(chǔ)研究一致提示PDTC對于心血管疾病的益處是值得肯定的［3］，但具體作用機(jī)制、給藥時(shí)間點(diǎn)和用藥療程尚需進(jìn)一步深入研究。本研究探討PDTC對高血壓-心室肥厚-充血性心力衰竭大鼠心臟NF-κB活性和血清中各炎癥遞質(zhì)的作用，并探索其最佳給藥時(shí)間。

1 材料與方法

1.1 材料PDTC［100 mg/（kg·d）］、十二烷基硫酸鈉（SDS）、丙烯酰胺、甘氨酸、三羥甲基氨基甲烷（Tris）購自Sigma公司；NF-κB寡核甘酸、T4 Polynucleotide kinase、Gel Shift Banding 5×Buffer購自Promega公司；Pierce BCA蛋白分析試劑購自Pierce化學(xué)公司；［g-32P］ATP（3 000 Ci/mmol）、ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒購自Amersham公司；anti-rabbit HRP-Linked抗體購自Cell Signaling公司；Kaleidoscope Prestained Standards蛋白質(zhì)Marker購自Bio-Rad公司。NF-κB p65試劑盒購自上?？党缮镝t(yī)療技術(shù)公司，單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1和C反應(yīng)蛋白（CRP）試劑盒購自美國Lifekey生物醫(yī)療技術(shù)公司。實(shí)驗(yàn)動物：5周齡SPF級雄性Dahl鹽敏感大鼠42只，體質(zhì)量（250±20）g，購自日本SEAK吉富株式會社，出生后用正常飼料（含鹽0.5%）喂養(yǎng)，自由攝水。

1.2 大鼠模型的建立及分組Dah1鹽敏感大鼠自5周齡開始用尾套法每日測定尾動脈壓收縮壓（SBP），收縮壓高于120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）被認(rèn)為有高血壓。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為A～G共7組，每組6只。A組（正常飼料喂養(yǎng)組）：大鼠于出生后即予以正常飼料喂養(yǎng)，不予其他處理。B組（高鹽飼料喂養(yǎng)組）：不予其他處理。C組（早期NF-κB抑制組）、D組（高血壓期NF-κB抑制組）、E組（心肌肥厚期12周NF-κB抑制組）、F組（心肌肥厚期16周NF-κB抑制組）和G組（心力衰竭期NF-κB抑制組）分別于第6、8、12、16和20周開始PDTC腹腔內(nèi)注射。B～G組大鼠于6周齡開始給予8%高鹽飼養(yǎng)，如不加其他任何干預(yù)，大鼠于8周齡（高鹽喂養(yǎng)2周）血壓開始升高，12周齡血壓明顯增高并持續(xù)，16周齡出現(xiàn)明顯左室肥厚，24周齡全部發(fā)生心力衰竭。

1.3 指標(biāo)的檢測將大鼠清醒狀態(tài)下連接尾動脈壓袖套測量尾動脈壓，連續(xù)測量3次，取其平均值。心臟結(jié)構(gòu)和功能測定：實(shí)驗(yàn)大鼠滿24周齡時(shí)，用水合氯醛麻醉后稱質(zhì)量，胸部脫毛，采用GEVivid 7超聲心動圖儀檢查，探頭頻率11.0 MHz。于胸骨旁左室短軸切面乳頭肌水平，采用M型超聲記錄左心室、室間隔及左室后壁曲線。用磁光盤記錄，回放分析和測量舒張末期室間隔厚度（IVSD）、左室舒張末期后壁厚度（LVPWD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）；采用Teichholz校正公式［左室容量=7.0D3（2.4+D），D為左室內(nèi)徑］計(jì)算左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV），獲得左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），LVEF=（LVEDVLVESV）/LVEDV，所有數(shù)據(jù)取連續(xù)3個(gè)心動周期的平均值。心臟質(zhì)量/體質(zhì)量比值（HW/BW）、肺質(zhì)量/體質(zhì)量比值（LW/ BW）：大鼠稱體質(zhì)量后斷頭處死，迅速取出心臟和肺臟，用預(yù)冷的PBS充分沖洗，濾紙吸干，分別稱質(zhì)量。計(jì)算HW/BW，評估心肌肥厚；計(jì)算LW/BW，評估心力衰竭（肺淤血）。之后取左心室，-70℃保存待用。血清中炎癥介質(zhì)的檢測：處死動物前，經(jīng)右頸總動脈取血2 mL，以10%乙二胺四乙酸二鈉抗凝，立即離心（4℃，1 000×g）分離血清，分裝后于-70℃保存待測。TNF-α、IL-6的測定采用放射免疫法，試劑盒購自中國人民解放軍總醫(yī)院生命科學(xué)院放射免疫研究所。心肌勻漿胞核蛋白NF-κB p65、血清MCP-1的水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，血清CRP的水平采用乳膠增強(qiáng)透射免疫比濁法檢測，均按照說明書操作步驟嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4 標(biāo)本收集及NF-κB活性檢測左室心肌組織中加入Buffer A充分勻漿，在冰上放置15～30 min，再加入適量的10%NP-40，混勻1 min，4℃、10 000 r/min離心3 min，上清即為胞漿蛋白。沉淀用Buffer C懸浮混勻，冰上放置1～2 h，不時(shí)振動，再于4℃、14 000 r/min離心10 min，上清即為核提取物。采用Bradford法，以BSA作標(biāo)準(zhǔn)測定胞漿和胞核蛋白濃度。胞漿和胞核蛋白提取物于-80℃保存?zhèn)溆?；NF-κB活性檢測用凝膠遷移率變化分析法（Electrophoretic Mobility Shift Assay，EMSA）進(jìn)行。NF-κB序列同源雙鏈寡核苷酸探針序列為3′-TCAACTCCCCTGAAAGGGTCCG-5′，5′-AGT TGAGGGGACTTTCCCAGGC-3′，采用T4寡核苷酸激酶法，用γ-32P-ATP標(biāo)記探針。核蛋白-DNA探針結(jié)合反應(yīng)體系按照試劑盒說明進(jìn)行操作，具體為：等量核蛋白提取物（30 μg），35 fmol γ-32P標(biāo)記的雙鏈NF-κB寡核苷酸，反應(yīng)總體積為15 μL。室溫靜置20 min后加入加樣緩沖液，經(jīng)6%非變性聚丙烯酰胺凝膠電泳分析。干膠后，-80℃放射自顯影，顯影后采用BioRad公司的phosphor圖像分析系統(tǒng)對圖像條帶灰度進(jìn)行定量分析。Western blot分析：經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離待測蛋白，并將其轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜上。用封閉緩沖液（5%脫脂奶粉，0.05%Tween-20 TBS）封閉1 h。然后與相應(yīng)的特異性抗體孵育，4℃過夜，次日用封閉緩沖液漂洗3次，再與辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗于室溫孵育1 h后，用0.05%Tween-20 TBS漂洗3次，按0.125 mL/cm2膜加上化學(xué)發(fā)光制劑，靜置1～2 min后壓X線底片作為顯影記錄，phosphor圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行定量解度掃描分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本實(shí)驗(yàn)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)后2組間分析采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠左心室肥厚及左心功能的比較與A組比較，B、D、E、F、G組左心室厚度增加，左心室功能降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與B組比較，C、D、E、F組左心室厚度減小，左心室功能增加，G組的LVEDD減少，LVEF增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of left ventricular hypertrophy and left heart function between seven groups of rats表1 各組大鼠左心室肥厚及左心功能的比較（n=6，）

Tab.1 Comparison of left ventricular hypertrophy and left heart function between seven groups of rats表1 各組大鼠左心室肥厚及左心功能的比較（n=6，）

＊P＜0.05；a與A組比較，b與B組比較，P＜0.05；表2同

組別A組B組C組D組E組F組G組F LVESD（mm）3.77±0.20 4.42±0.18a 3.78±0.12b 3.88±0.15ab 3.93±0.06ab 4.08±0.11ab 4.25±0.08a 2.643＊LVEDD（mm）6.35±0.09 7.38±0.35a 6.43±0.20b 6.48±0.17ab 6.67±0.16ab 6.85±0.09ab 7.01±0.05ab 4.354＊LVPWD（mm）1.57±0.09 1.97±0.13a 1.58±0.11b 1.68±0.17ab 1.76±0.14ab 1.81±0.07ab 1.89±0.08a 2.875＊IVSD（mm）1.48±0.08 1.84±0.11a 1.48±0.13b 1.62±0.25ab 1.69±0.08ab 1.75±0.12ab 1.79±0.16a 3.544＊LVEF 0.72±0.01 0.43±0.01a 0.71±0.02b 0.65±0.02ab 0.60±0.01ab 0.56±0.02ab 0.48±0.02ab 4.878＊

2.2 各組大鼠血壓、NF-κB活性及炎癥因子的比較與A組比較，B、D、E、F、G組SBP、HW/BW、LW/ BW、NF-κBp65、TNF-α、IL-6、MCP-1和CRP均增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與B組比較，C、D、E、F組SBP、HW/BW、LW/BW、NF-κBp65、TNF-α、IL-6、MCP-1和CRP均減少，G組的SBP、LW/ BW、TNF-α、IL-6、MCP-1和CRP減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

3 討論

隨著對高血壓和心力衰竭的免疫激活機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)NF-κB信號通路在心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要作用［4-7］。研究表明，抑制心肌梗死大鼠NF-κB活性可使梗死面積明顯減小，心力衰竭患者和實(shí)驗(yàn)動物的NF-κB水平與活性均明顯增高，提示心肌肥厚和心力衰竭時(shí)炎癥反應(yīng)對病變心臟不利，長期的NF-κB增高和刺激通過上調(diào)促炎癥因子造成心肌的損傷，而NF-κB的抑制對心臟結(jié)構(gòu)與功能具有正性作用［8-10］。

Tab.2 Comparisonofbloodpressure，NF-κBactivityand inflammatory factors between seven groups of rats表2 各組大鼠血壓、NF-κB活性及炎癥因子的比較（n=6，）

Tab.2 Comparisonofbloodpressure，NF-κBactivityand inflammatory factors between seven groups of rats表2 各組大鼠血壓、NF-κB活性及炎癥因子的比較（n=6，）

組別A組B組C組D組E組F組G組F組別A組B組C組D組E組F組G組F SBP（mmHg）114.7±7.4 224.8±11.7a 126.3±1.6b 150.8±8.2ab 169.3±6.5ab 186.3±6.2ab 208.4±12.1ab 3.266＊TNF-α（μg/L）20.62±2.83 68.62±9.35a 33.42±1.10ab 40.12±3.37ab 49.95±4.70ab 56.60±3.68ab 60.23±1.29ab 3.643＊HW/BW（mg/g）4.35±0.79 11.13±1.06a 5.01±0.60b 5.93±0.19ab 7.06±0.35ab 8.33±0.44ab 10.05±1.78a 4.656＊IL-6（μg/L）1.26±0.21 16.02±1.42a 4.26±0.33ab 5.85±0.71ab 8.53±2.03ab 10.43±1.23ab 13.52±2.84ab 5.426＊LW/BW（mg/g）5.10±0.39 13.80±0.47a 5.87±0.21b 6.64±0.67ab 8.35±0.40ab 10.53±0.78ab 12.21±0.73ab 4.753＊MCP-1（ng/L）101.3±21.1 214.2±2.5a 124.5±7.3ab 140.3±6.9ab 164.1±13.8ab 180.6±4.7ab 203.7±9.8ab 4.215＊NF-κB p65（mg/g）2.98±0.46 7.26±0.58a 3.12±0.10ab 4.05±0.86ab 5.43±0.27ab 6.18±0.12ab 6.97±0.33a 3.452＊CRP（μg/L）4.23±0.07 8.84±0.48a 5.00±0.36b 5.85±0.14ab 6.64±0.25ab 7.57±0.64ab 8.32±0.33ab 4.421＊

PDTC是目前研究最多的NF-κB抑制劑，其抗氧化作用可抑制NF-κB活性，從而解除AngⅡ所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞反應(yīng)性肥厚［11］，并能抑制TNF誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧自由基的產(chǎn)生［12］。一系列研究發(fā)現(xiàn)PDTC可使心血管疾病明顯獲益［11-12］。

本研究中，Dah1鹽敏感大鼠出生后6周開始以8%高鹽飼養(yǎng)（B組），24周齡時(shí)高血壓非常明顯、左心室重度肥厚并發(fā)心力衰竭；而在6周齡開始以8%高鹽飼養(yǎng)的同時(shí)就每日給予PDTC抑制NF-κB（C組），24周齡時(shí)其收縮壓、HW/BW、LW/BW、左心室厚度與左心室功能各項(xiàng)指標(biāo)低于正常飼料喂養(yǎng)的Dah1鹽敏感大鼠（A組），心肌NF-κB活性和血清中的CRP等因子也表現(xiàn)出相同的趨向性。這一結(jié)果是本研究最具臨床價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，有力提示早期抑制NF-κB和促炎癥細(xì)胞因子可能有效地預(yù)防高血壓的發(fā)生和發(fā)展，并可以預(yù)防因心臟壓力負(fù)荷過重繼發(fā)的左心室肥厚以及心功能不全。在Dah1鹽敏感大鼠于用8%高鹽飼料喂養(yǎng)2周（8周齡）時(shí)開始給予PDTC抑制NF-κB免疫系統(tǒng)和炎性因子（D組），24周齡時(shí)（用藥16周）其血壓絕對水平雖偏高，但尚能控制在相對較低的水平，心功能可以維持在略低于正常的范圍，心室肥厚程度相對較輕。這個(gè)現(xiàn)象提示如果錯(cuò)過預(yù)防性給藥的時(shí)機(jī)，盡早給予PDCT依然能比較有效地控制血壓，在一定程度上阻斷未來可能發(fā)生的左室肥厚與左室衰竭。對12周齡給藥（用藥12周，E組）、16周齡給藥（用藥8周，F(xiàn)組）和20周齡（用藥4周，G組）大鼠的檢測結(jié)果表明，給予PDCT越晚，對NF-κB和有關(guān)促炎癥因子的抑制效果越差，血壓和心臟受到致病因素的作用影響越嚴(yán)重，心臟功能越差。G組在第20周齡時(shí)給予PDCT，血壓和心功能改善較小。這一結(jié)果提示如果錯(cuò)過早期預(yù)防階段，又未盡早給予PDCT抑制NF-κB和有關(guān)促炎癥因子，在高血壓持續(xù)、心肌肥厚形成并伴有心力衰竭的情況下，PDTC用藥效果作用有限。

本研究表明，心肌中NF-κB活性、血清CRP、MCP-1、TNF-α、IL-6與血壓、左心室肥厚程度呈正相關(guān)，與左心室功能呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果提示，高血壓時(shí)盡早抑制NF-κB和促炎癥細(xì)胞因子水平，是一種較為有效的預(yù)防和治療方法。

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（2015-03-20收稿2015-06-05修回）

（本文編輯魏杰）

Effects of PDTC on ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertensive rats

MU Xinyu，ZHANG Huan△
Department of Cardiology，The Fourth Central Hospital of Tianjin，Tianjin 300140，China△

ObjectiveTo evaluate the inhibitory effects of NF-κB inhibitor pyrrolidine dithiocar-bamate（PDTC）on NF-kappa B activity and the serum inflammatory mediators in hypertensive-ventricular hypertrophy-congestive heart fail?ure rats.MethodsThe rat model of hypertension-cardiac hypertrophy-heart failure was made from 42 male Dahl salt sen?sitive rats.Rats were randomly divided into seven groups including group A（normal diet group），group B（high salt diet group），group C（NF-κB inhibition in early stage），group D（NF-κB inhibition in hypertensive stage），group E（NF-κB inhibi?tion in cardiac hypertrophy stage of week 12）and group G（NF-κB inhibition in heart failure stage）.There were six rats for each group.Rats were administrated 8%high salt diet and injected PDTC 100 mg/（kg·d）intraperitoneally according to the prescribed time.Changes of blood pressure，left ventricular end diastolic interventricular septal thickness（IVSD），left ven?tricular end diastolic posterior wall thickness（LVPWD），left ventricular end diastolic diameter（LVEDD），systolic left ventric?ular end diastolic diameter（LVESD），left ventricular ejection fraction（LVEF），heart，lung weight/body weight ratio，NF-kappa B activity，tumor necrosis factor（TNF）-α，interleukin（IL）-6，monocyte chemotactic protein（MCP）-1 and C-reactive protein（CRP）were observed in different treatment time points of PDCT.ResultsLevels of NF-κB and proinflammatory cy?tokines were reduced after early administration of PDTC，and the cardiac function was also decreased.The longer the treat?ment time，the greater the protective effect on heart.PDTC can effectively control blood pressure，and block left ventricular hypertrophy and left ventricular failure in a certain extent.The effects of PDTC were limited after persistent hypertension，and myocardial hypertrophy formation accompanied by heart failure.ConclusionPDTC plays a role in prevention and treatment of hypertension，left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in model rats.Early application of PDTC could obviously maintain the normal cardiac function in rats with heart disease.

hypertension；cardiomyopathy，hypertrophic；heart failure；cytokines；rats；pyrrolidine dithiocar-bamate

R541.3

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.09.009

天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目（2013KZ016）

天津市第四中心醫(yī)院心內(nèi)科CCU（郵編300140）

牟鑫煜（1979），男，主治醫(yī)師，主要從事高血壓病方面研究

△通訊作者E-mail：huan_cn@126.com