烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂對肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1和CTGF表達(dá)的影響

劉偉偉，聶衛(wèi)，袁玲，鄭洪，崔曉雪，沈洪昇，劉大衛(wèi)

實(shí)驗(yàn)研究

烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂對肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1和CTGF表達(dá)的影響

劉偉偉1，聶衛(wèi)1，袁玲1，鄭洪2，崔曉雪1，沈洪昇1，劉大衛(wèi)1

目的觀察烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂對博萊霉素（BLM）誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)的影響。方法90只大鼠隨機(jī)分為以下5組：BLM組、甲潑尼龍琥珀酸鈉（MTH）組、烏司他?。║TI）組、異甘草酸鎂（MgIG）組、烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂（UTI+MgIG）組，各18只。5組均以氣管內(nèi)注入BLM建立大鼠肺纖維化模型，造模成功24 h后，BLM組大鼠每日腹腔注射生理鹽水，其余各組給予相應(yīng)藥物腹腔注射。每組分別于第7、14和28天處死6只，HE染色評價(jià)肺組織肺泡炎及纖維化程度，免疫組化測定肺組織TGF-β1和CTGF的表達(dá)水平。結(jié)果（1）藥物干預(yù)各組肺泡炎及肺纖維化程度均較BLM組有所減輕，其中UTI+MgIG組第7、14天肺泡炎程度，第14、28天肺纖維化程度與BLM組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）藥物干預(yù)各組TGF-β1和CTGF的表達(dá)水平在各時(shí)間點(diǎn)均較同期BLM組有所降低；UTI+MgIG組TGF-β1的表達(dá)水平在第7、14天時(shí)明顯低于UTI組和MgIG組，第28天時(shí)明顯低于MTH組、UTI組和MgIG組（P＜0.05）；UTI+MgIG組CTGF的表達(dá)水平在第7天時(shí)明顯低于UTI組和MgIG組，第14、28天時(shí)明顯低于MTH組、UTI組和MgIG組（P＜0.05）。結(jié)論UTI聯(lián)合MgIG能減輕BLM誘導(dǎo)的大鼠肺泡炎及纖維化程度，其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1和CTGF的表達(dá)有關(guān)。

肺纖維化；轉(zhuǎn)化生長因子β1；大鼠，Wistar；結(jié)締組織生長因子；烏司他?。划惛什菟徭V

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明、以進(jìn)展性的肺纖維化炎癥反應(yīng)為特征的肺間質(zhì)疾病，其發(fā)病率約為10/10萬，且呈逐年增長的趨勢［1］。IPF可見于各年齡組，預(yù)后不良，中位生存期僅3年［2］。由于IPF病因不明，發(fā)病機(jī)制不詳，明確診斷受到限制，缺乏有效的治療藥物，所以預(yù)后不佳。烏司他丁（UTI）和異甘草酸鎂（MgIG）均有抑制炎癥介質(zhì)過度釋放、抗氧化、抗纖維化、穩(wěn)定細(xì)胞膜及免疫調(diào)節(jié)等作用。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是最重要的致纖維化因子，且結(jié)締組織生長因子（CTGF）是TGF-β1的下游因子，兩者關(guān)系密切。本研究擬觀察UTI聯(lián)合MgIG注射液對博萊霉素（bleomycin，BLM）誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織病理學(xué)變化及肺組織TGF-β1和CTGF表達(dá)的影響，探討UTI聯(lián)合MgIG治療肺纖維化的作用機(jī)制，為肺纖維化的防治提供新的途徑。

1 材料與方法

1.1 材料（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。清潔級雌性Wistar大鼠90只，體質(zhì)量240～260 g，平均（251.4±3.6）g，購自解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。許可證號：SCKK-（年）2009-003。合格證號0001654。（2）主要試劑和儀器。注射用鹽酸博萊霉素（日本化藥株式會(huì)社）；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV）；注射用烏司他丁、異甘草酸鎂注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）；兔抗大鼠TGF-β1多克隆抗體和兔抗大鼠CTGF多克隆抗體，SABC試劑盒及DAB顯色劑（武漢博士德生物工程有限公司）；尼康Ci-L圖像采集顯微鏡（Nikon Corporation）；IDA-2000高清度數(shù)碼顯微圖像分析系統(tǒng)（中科院北京空海科技發(fā)展有限公司）。其他試劑均為國產(chǎn)或進(jìn)口分析純。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物分組將90只SD大鼠用隨機(jī)數(shù)字表法分為BLM組、甲潑尼龍琥珀酸鈉組（MTH組）、烏司他丁治療組（UTI組）、異甘草酸鎂治療組（MgIG組）、烏司他丁聯(lián)合異甘草酸鎂治療組（UTI+MgIG組），各18只。

1.2.2 動(dòng)物模型的建立及藥物干預(yù)10%水合氯醛（3 mL/kg）腹腔注射麻醉大鼠，常規(guī)消毒頸部，切開皮膚，鈍性分離，暴露氣管，緩慢注入BLM 5 mg/kg。注藥完畢后立即直立并旋轉(zhuǎn)大鼠，使藥液在肺內(nèi)均勻分布。氣管內(nèi)灌注BLM復(fù)制肺纖維化大鼠模型成功24 h后，各組給予藥物腹腔注射，BLM組生理鹽水1 mL，每日1次。MTH組甲潑尼龍琥珀酸鈉4.5 mg/kg，每日1次。UTI組烏司他丁2萬U/kg，每日2次。MgIG組每日腹腔注射異甘草酸鎂30 mg/kg，每日1次。UTI+MgIG組每日腹腔注射異甘草酸鎂30 mg/kg，每日1次和烏司他丁2萬U/kg，每日2次。各給藥劑量均相當(dāng)于成人給藥量。

1.2.3 肺組織的處理各組手術(shù)后第7、14、28天分3批各處死6只。切除右肺，浸入10%中性福爾馬林中固定4 h以上，常規(guī)脫水、透明、浸蠟、包埋后連續(xù)切片，切片厚度為5 μm，并進(jìn)行HE染色及觀察。按Szapiel等提出的方法評價(jià)肺泡炎及肺纖維化程度。肺泡炎：0級（0分）無肺泡炎；Ⅰ級（1分）輕度肺泡炎，單核細(xì)胞浸潤使肺泡間隔增寬，僅局限于局部或胸膜部，面積小于全肺的20%，肺泡結(jié)構(gòu)正常；Ⅱ級（2分）中度肺泡炎，受累面積占全肺的20%～50%，近胸膜部較重；Ⅲ級（3分），重度肺泡炎，面積大于50%。肺纖維化：0級（0分）無明顯改變；Ⅰ級（1分）輕度改變，病變范圍小于全肺的20%；Ⅱ級（2分）中度改變，病變范圍占全肺的20%～50%；Ⅲ級（3分），重度改變，病變范圍占全肺的50%以上，肺泡結(jié)構(gòu)紊亂。

1.2.4 免疫組織化學(xué)染色TGF-β1和CTGF兔多克隆抗體工作濃度1∶50，用PBS代替第一抗體作為空白對照。切片厚度均為5 μm，常規(guī)石蠟切片脫蠟至水；3%H2O2封閉內(nèi)源性過氧化物酶；微波加熱修復(fù)抗原；滴加TGF-β1或CTGF抗體；4℃過夜；加入二抗；DAB顯色，乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。每張切片在200倍鏡下隨機(jī)讀取5個(gè)視野，用HMIAS-2000高清晰度彩色醫(yī)學(xué)圖文分析系統(tǒng)分析，取平均吸光度值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間均數(shù)比較行方差分析和LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE染色BLM組：第7天，肺泡間隔增寬、肺泡腔及肺泡間隔內(nèi)可見大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，少量成纖維細(xì)胞及毛細(xì)血管增生，病灶內(nèi)部分肺泡萎陷；第14天肺泡炎性滲出逐漸減輕，肺泡間隔明顯增厚，成纖維細(xì)胞增多，肺內(nèi)纖維組織增生；第28天肺泡結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞、纖維組織大量增生，纖維化明顯加重。藥物干預(yù)各組各時(shí)間點(diǎn)炎癥細(xì)胞滲出及纖維組織增生程度較同期BLM組均有所減輕，其中UTI+MgIG組病變減輕程度較明顯，見圖1。第7、14天時(shí)，藥物干預(yù)各組大鼠肺泡炎程度均輕于BLM組，其中UTI+MgIG組與BLM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；第14、28天時(shí)藥物干預(yù)各組大鼠肺纖維化程度均輕于BLM組，其中UTI+MgIG組與BLM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of grades and scores of alveolitis and pulmonary fibrosis in five groups表1 各組大鼠肺泡炎和肺纖維化分級計(jì)分的比較（n=6，分）

Tab.1 Comparison of grades and scores of alveolitis and pulmonary fibrosis in five groups表1 各組大鼠肺泡炎和肺纖維化分級計(jì)分的比較（n=6，分）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與BLM組比較，P＜0.05

組別BLM組MTH組UTI組MgIG組UTI+MgIG組F肺泡炎第7天2.6±0.5 2.0±0.9 2.2±0.8 2.0±0.6 1.7±0.5a8.945＊＊第14天2.2±0.4 1.4±0.5 1.8±0.5 1.5±0.6 1.2±0.4a5.783＊第28天1.7±0.5 1.2±0.4 1.3±0.5 1.3±0.5 1.1±0.4 1.342肺纖維化第7天0.6±0.5 0.5±0.5 0.7±0.5 0.3±0.5 0.5±0.5 0.148第14天2.2±0.4 1.6±0.5 1.5±0.6 1.5±0.6 1.2±0.4a4.943＊第28天2.8±0.4 2.5±0.5 2.2±0.9 2.3±0.5 2.1±0.4a9.044＊＊

2.2 免疫組化結(jié)果

2.2.1 TGF-β1胞漿內(nèi)有黃色或棕黃色的顆粒即為陽性表達(dá)部位。第7天時(shí)TGF-β1主要表達(dá)于肺泡巨噬細(xì)胞及少量成纖維細(xì)胞；第14天時(shí)支氣管、細(xì)支氣管黏膜上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞TGF-β1表達(dá)明顯增強(qiáng)；第28天時(shí)TGF-β1在上述細(xì)胞漿內(nèi)表達(dá)強(qiáng)度進(jìn)一步增加。藥物干預(yù)組各時(shí)間點(diǎn)TGF-β1陽性表達(dá)強(qiáng)度較同期BLM組有所降低，見圖2。

TGF-β1表達(dá)水平比較：第7天時(shí)各用藥組均低于BLM組，UTI+MgIG組低于UTI組和MgIG組（P＜0.05）；第14天時(shí)MTH組、UTI組和UTI+MgIG組低于BLM組，UTI+MgIG組低于UTI組和MgIG組（P＜0.05）；第28天時(shí)MTH組、MgIG組和UTI+ MgIG組低于BLM組，UTI+MgIG組低于MTH組、UTI組和MgIG組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of expression levels of TGF-β1 in lung tissue of five groups表2 不同時(shí)間各組大鼠肺組織TGF-β1表達(dá)水平比較（n=6，平均吸光度值，）

Tab.2 Comparison of expression levels of TGF-β1 in lung tissue of five groups表2 不同時(shí)間各組大鼠肺組織TGF-β1表達(dá)水平比較（n=6，平均吸光度值，）

＊＊P＜0.01；a與BLM組比較，b與MTH組比較，c與UTI組比較，d與MgIG組比較，P＜0.05；表3同

組別BLM組MTH組UTI組MgIG組UTI+MgIG組F第7天0.157±0.036 0.132±0.027a0.132±0.019a0.133±0.021a0.119±0.015acd16.597＊＊第14天0.228±0.067 0.173±0.075a0.174±0.057a0.194±0.047 0.133±0.032acd12.955＊＊第28天0.257±0.105 0.186±0.059a0.195±0.026 0.167±0.025ac0.143±0.027abcd20.837＊＊

2.2.2 CTGFCTGF陽性表達(dá)為棕黃色或褐色。第7天時(shí)主要表達(dá)于支氣管上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和少量成纖維細(xì)胞；第14天時(shí)CTGF在成纖維細(xì)胞表達(dá)明顯增加，第28天時(shí)CTGF陽性表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)。藥物干預(yù)組各時(shí)間點(diǎn)CTGF表達(dá)強(qiáng)度均低于同期BLM組，見圖3。

CTGF表達(dá)水平比較：第7天時(shí)MTH組、UTI組和UTI+MgIG組低于BLM組，UTI+MgIG組低于UTI組和MgIG組（P＜0.05）；第14、28天時(shí)MTH組、MgIG組和UTI+MgIG組低于BLM組，UTI+MgIG組低于MTH組、UTI組和MgIG組（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Comparison of expression levels of CTGF in lung tissue of five groups表3 不同時(shí)間各組大鼠肺組織CTGF表達(dá)水平比較（n=6，平均吸光度值，）

Tab.3 Comparison of expression levels of CTGF in lung tissue of five groups表3 不同時(shí)間各組大鼠肺組織CTGF表達(dá)水平比較（n=6，平均吸光度值，）

組別BLM組MTH組UTI組MgIG組UTI+MgIG組F第7天0.385±0.094 0.298±0.091a0.316±0.079a0.321±0.077 0.263±0.057acd11.394＊＊第14天0.414±0.144 0.325±0.089a0.321±0.092 0.309±0.078a0.251±0.066abcd18.524＊＊第28天0.508±0.156 0.369±0.067a0.392±0.099 0.396±0.095a0.311±0.043abcd21.491＊＊

3 討論

IPF是一種病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，其主要病理學(xué)改變?yōu)榉闻菅准伴g質(zhì)纖維化。本研究結(jié)果顯示，博萊霉素誘導(dǎo)的肺損傷初期以淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤為主，隨著時(shí)間推移，成纖維細(xì)胞增生逐漸增加，肺纖維化逐步加重。在此過程中，肺組織中的炎癥細(xì)胞和肺內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子及其他活性分子，激發(fā)成纖維細(xì)胞復(fù)制、增殖、合成過多膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，導(dǎo)致大量膠原堆積［3］。因此，細(xì)胞因子是目前IPF的研究熱點(diǎn)。TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子，是肺纖維化發(fā)生過程中最直接作用的細(xì)胞因子［4］。實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β1在肺組織中可以刺激成纖維細(xì)胞增殖，同時(shí)也促進(jìn)ECM的合成，另一方面抑制新合成的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解，還具有抑制肺泡上皮細(xì)胞增殖的作用［5］。CTGF作為TGF-β的下游因子，是一種新的可刺激成纖維細(xì)胞增殖和分泌膠原的生長因子，可能是肺纖維化發(fā)生過程中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［6］。本實(shí)驗(yàn)中BLM組肺組織內(nèi)TGF-β1和CTGF表達(dá)水平隨著時(shí)間推移逐漸升高，表明兩種因子與肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

目前，肺纖維化尚無有效治療方案。治療藥物以皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑合并應(yīng)用為主［7-8］，但其臨床療效并不明顯，且長期使用不良反應(yīng)較大，迫切需要新的治療藥物及方法。烏司他丁是人尿中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑，有研究表明其能明顯減輕百草枯中毒所致的大鼠肺泡炎及纖維化程度，抑制肺組織中TGF-β1過度表達(dá)［9］。異甘草酸鎂注射液是甘草酸的第4代新型制劑，有研究表明，MgIG連續(xù)治療能明顯降低百草枯染毒大鼠肺組織內(nèi)的羥脯氨酸及血清細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）、MMP-9，對百草枯中毒肺纖維化有一定的保護(hù)或治療作用［10］。本研究采用上述兩者聯(lián)合應(yīng)用干預(yù)BLM致肺纖維化大鼠，結(jié)果顯示UTI聯(lián)合MgIG能明顯下調(diào)肺組織內(nèi)TGF-β1和CTGF的表達(dá)，明顯減輕肺泡炎和肺纖維化程度，效果優(yōu)于MTH組、UTI組及MgIG干組。因此，UTI聯(lián)合MgIG可用于臨床防治肺纖維化，并值得進(jìn)一步研究。

（圖1～3見插頁）

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（2015-03-26收稿2015-04-17修回）

（本文編輯李國琪）

Effects of combination of ulinastatin and magnesium isoglycyrrhizinate on expression of TGF-β1 and CTGF in lung tissue of rats with pulmonary fibrosis

LIU Weiwei1，NIE Wei1，YUAN Ling1，ZHENG Hong2，CUI Xiaoxue1，SHEN Hongsheng1，LIU Dawei1
1 Tianjin Institute of Medical and Pharmaceutical Sciences，Tianjin 300020，China；2 Tianjin First Center Hospital

ObjectiveTo investigate the effects of ulinastatin（UTI）combined with magnesium isoglycyrrhizinate（MgIG）on the expression of transforming growth factor-β1（TGF-β1）and connective tissue growth factor（CTGF）in lung tis?sue of rats with pulmonary fibrosis induced by bleomycin（BLM）.MethodsNinety Wistar rats were randomly divided into five groups：BLM group，methylprednisolone（MTH）group，UTI group，MgIG group and UTI combined with MgIG（UTI+ MgIG）group，n=18 for each group.The rat model of pulmonary fibrosis was established by injecting bleomycin through tra?chea in five groups.Twenty-four hours after treatment with BLM，rats were treated with normal saline every day in BLM group，and rats were treated by corresponding drugs in other groups.Six rats of each group were killed at the 7th，14th and 28th day respectively.The pathological changes of alveolitis and pulmonary fibrosis were evaluated by HE staining，and ex?pression levels of TGF-β1 and CTGF in lung tissues were detected by immunohistochemistry method.Results（1）Com?pared with BLM group，the degree of alveolitis and pulmonary fibrosis was reduced in other groups.There was significant dif?ference in alveolitis at the 7th and 14th day between UTI+MgIG group and BLM group.And there was significant difference in pulmonary fibrosis at the 14th and 28th day between UTI+MgIG group and BLM group（P＜0.05）.（2）Compared with BLM group，the expression levels of TGF-β1 and CTGF were decreased in other groups.In UTI+MgIG group，the expres?sion levels of TGF-β1 were significantly lower at the 7th and 14th day compared with those in UTI group and MgIG group，and which were significantly lower at the 28th day than those in MTH group，UTI group and MgIG group（P＜0.05）.The ex?pression levels of CTGF were significantly lower at the 7th day in UTI+MgIG group than those in UTI group and MgIG group，and which were significantly lower at the 14th and 28th day than those in MTH group，UTI group and MgIG group（P＜0.05）.ConclusionThe combination of UTI and MgIG can alleviate alveolitis and fibrosis in BLM-induced pulmonaryfibrosis rats，which might related with the down-regulation of TGF-β1 and CTGF expressions.

pulmonary fibrosis；transforming growth factor beta1；rats，Wistar；connective tissue growth factor；ulinastatin；magnesium isoglycyrrhizinate

R563

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.09.007

天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目（2013KZ030）

1天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所（郵編300020）；2天津市第一中心醫(yī)院

劉偉偉（1985），女，研究實(shí)習(xí)員，碩士，主要從事實(shí)驗(yàn)病理研究