食品源抗生素抗性基因的來源與分布狀況研究進(jìn)展

婁　　陽，張昭寰，肖莉莉，劉海泉，2，3，潘迎捷，2，3，趙　　勇，2，3，*

（1.上海海洋大學(xué)食品學(xué)院，上海201306；2.農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品貯藏保鮮質(zhì)量安全風(fēng)險評估實驗室，上海201306；3.上海水產(chǎn)品加工及貯藏工程技術(shù)研究中心，上海201306）

食品源抗生素抗性基因的來源與分布狀況研究進(jìn)展

婁陽1，張昭寰1，肖莉莉1，劉海泉1，2，3，潘迎捷1，2，3，趙勇1，2，3，*

（1.上海海洋大學(xué)食品學(xué)院，上海201306；2.農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品貯藏保鮮質(zhì)量安全風(fēng)險評估實驗室，上海201306；3.上海水產(chǎn)品加工及貯藏工程技術(shù)研究中心，上海201306）

食品源抗生素抗性基因的存在給人類健康造成了巨大的潛在威脅。本文系統(tǒng)地闡述了抗生素抗性基因在食品及其相關(guān)環(huán)境中的污染來源、傳播途徑與分布狀況。同時，結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，指出當(dāng)前形勢下我國開展針對食品中抗生素抗性基因研究的必要性，并對該領(lǐng)域今后的研究重點進(jìn)行了展望。

抗生素抗性基因，載體，傳播工具，食品，食品相關(guān)環(huán)境

抗生素作為20世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一，具有防治疾病、促進(jìn)機體生長等功效，在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療業(yè)與養(yǎng)殖業(yè)中［1-2］。但近年來，隨著抗生素的過度使用和長期濫用，導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥性問題日趨嚴(yán)重，已成為當(dāng)前國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域研究的熱點之一。研究表明，抗生素抗性基因（Antibiotic Resistance Genes，ARGs）是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生及傳播的關(guān)鍵因素，能使抗生素對微生物作用降低甚至完全失效［3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將ARGs作為21世紀(jì)威脅人類健康的最重大挑戰(zhàn)之一，并宣布將在全球范圍內(nèi)對控制ARGs進(jìn)行戰(zhàn)略部署［4］。2006年，自Pruden等［5］將ARGs作為一種新型環(huán)境污染物提出之后，有關(guān)其在各種介質(zhì)中傳播和污染的研究與報道日益增多。

ARGs主要廣泛存在于食品、土壤、水體和大氣等介質(zhì)中［6-7］，并可通過水平基因轉(zhuǎn)移（Horizontal Gene Transfer，HGT）機制隨食物鏈進(jìn)入人體［8］，對人類健康和流行病的防治構(gòu)成潛在的威脅。目前，國內(nèi)外對于ARGs的綜述多集中于土壤、水體和大氣等環(huán)境介質(zhì)［9-10］，但對食品及食品相關(guān)環(huán)境中ARGs的研究尚缺乏系統(tǒng)性的歸納和總結(jié)。食品作為ARGs的儲存庫和傳播工具，被認(rèn)為是ARGs進(jìn)入人體最直接的載體，應(yīng)當(dāng)被政府和研究人員給予更高程度的關(guān)注。

針對這一研究上的空白，本文結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)食品源ARGs的最新研究，系統(tǒng)地闡述了其在食品及食品相關(guān)環(huán)境中的污染來源、傳播與分布狀況。同時，結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，指出當(dāng)前形勢下我國開展食品中ARGs研究的必要性，并對該領(lǐng)域今后的研究重點進(jìn)行了展望。本文旨在揭示食品源ARGs的潛在危害，強調(diào)食品源ARGs監(jiān)測的重要性，以期為食品源ARGs的深入研究提供參考。

1　食品源中抗生素抗性基因的污染來源

食品及其相關(guān)環(huán)境中ARGs的污染來源與傳播方式如圖1所示，通常分為兩種：第一，隨著抗生素在醫(yī)療和農(nóng)業(yè)中的長期濫用，首先誘導(dǎo)生物體內(nèi)產(chǎn)生ARGs，其中，動物和人類腸道中的ARGs隨糞便排泄后，經(jīng)雨水沖刷和地表徑流等多種途徑進(jìn)入土壤、水體、大氣等環(huán)境介質(zhì)中［9］，環(huán)境中的ARGs再通過質(zhì)粒等可移動遺傳元件的基因水平轉(zhuǎn)移作用擴散到土著微生物中，土著菌獲得ARGs后，由于適應(yīng)能力增強，在環(huán)境中大量的繁殖，使環(huán)境中的ARGs豐度和多樣性不斷增加［10］，環(huán)境中豐富的ARGs可直接或經(jīng)過污水處理后間接進(jìn)入農(nóng)產(chǎn)品中。此外，抗生素誘導(dǎo)植物體內(nèi)的ARGs可在其本身殘留或傳播。因此，食品源動植物體內(nèi)產(chǎn)生或從外界獲得的ARGs，導(dǎo)致食品的源頭遭到污染。第二，抗生素在醫(yī)療業(yè)和農(nóng)業(yè)中過度使用，導(dǎo)致殘留的抗生素進(jìn)入環(huán)境，對環(huán)境中土著菌產(chǎn)生選擇性壓力，誘導(dǎo)其機體內(nèi)部形成ARGs，再由第一種方式進(jìn)入農(nóng)產(chǎn)品中，造成食品污染。而進(jìn)入動植物農(nóng)產(chǎn)品中的ARGs不會因為食品加工環(huán)節(jié)而消失，攜帶ARGs的裸露DNA可在食品中長期存在［11］。食品中的ARGs通過食物鏈再次進(jìn)入生物體內(nèi)，開展新一輪的惡性循環(huán)。此外，雖有研究表明，微生物的基因組上原本就有某些ARGs存在［12］，但因其種類和豐度普遍較低，故其并非食品中ARGs出現(xiàn)的主要原因。

抗生素的過度使用和長期濫用是食品及其相關(guān)環(huán)境中ARGs形成和傳播主要因素，其增加了食品中ARGs的種類和豐度，并且對人類健康造成了極大的安全隱患。目前，我國對于ARGs在食品中的來源、傳播和擴散機制等研究數(shù)據(jù)還十分匱乏，并沒有引起足夠重視。因此，當(dāng)前新形勢下開展ARGs在食品中的來源、傳播及擴散機制等研究十分必要，同時，國家職能部門應(yīng)制定相關(guān)措施，有效地監(jiān)管抗生素的使用，從源頭上控制食品中由抗生素誘導(dǎo)的ARGs的出現(xiàn)。

圖1　抗生素抗性基因在食品中潛在的傳播Fig.1　Potential exposure pathways and transport of antibiotic resistance genes in food

2　抗生素抗性基因在食品中污染現(xiàn)狀

抗生素的過度使用，導(dǎo)致ARGs的產(chǎn)生并在食品及其相關(guān)環(huán)境中傳播，目前，食品已經(jīng)成為ARGs的儲庫和擴散演化的媒介。

表1為ARGs在水產(chǎn)品、畜禽制品及果蔬產(chǎn)品中的污染分布狀況。其中，水產(chǎn)品中檢出的ARGs主要以四環(huán)素類抗性基因為主，這可能是因為在水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中四環(huán)素類抗生素使用頻率較高，從而誘導(dǎo)大量相應(yīng)的抗性基因分布于水產(chǎn)品中［36］。2006年Dang等在我國北部城市的海參檢出四環(huán)素抗性基因tet（D），tet（B），tet（A）和氯霉素抗性基因catIV，catII［14］。同年，在我國大連地區(qū)室內(nèi)海洋水產(chǎn)養(yǎng)殖場的海參和海膽中，分離出攜帶四環(huán)素類及氯霉素類抗性基因的弧菌［15］。2007年Akinbowale等在澳大利亞魚中分離出攜帶多種四環(huán)素類抗性基因的遲鈍愛德華氏菌、黃桿菌和弧菌［16］。美國學(xué)者Nawaz等在2008年魚腸道中分離出抗性檸檬酸細(xì)菌，并在其中發(fā)現(xiàn)tet（A），tet（B），tet（G）［18］。由此可見，早期水產(chǎn)品中ARGs存在類型比較單一，但近幾年的普查中，水產(chǎn)品的ARGs種類逐漸展現(xiàn)出多元化和復(fù)雜化的趨勢。2011年Tanmay等從印度魚體內(nèi)分離出嗜水氣單胞菌，此菌中含有喹諾酮類抗性基因qnrS2［19］。次年，Jee等在韓國氣單胞菌中也發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗性基因qnrS5的存在［20］。2013年Kim等在韓國的食用血蟹的各器官中檢出氯霉素抗性基因catA1和catB，萬古霉素抗性基因vanB［22］。綜上可得，水產(chǎn)品中ARGs的污染狀況正逐年嚴(yán)重，并呈現(xiàn)多元化、復(fù)雜化的局面。這種現(xiàn)象可能是由于近年來水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境惡化，為了提高水產(chǎn)品產(chǎn)量，在水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中抗生長期濫用造成的。

如表1所示，畜禽類食品中ARGs的種類較水產(chǎn)類食品更為豐富，基本囊括了所有種類的ARGs。Sabine等在90種不同類型和來源的畜禽類發(fā)酵制品中分離出的近200株益生菌中，檢測出四環(huán)素類、鏈霉素類、β-內(nèi)酰胺類的抗性基因［25］。Marianne等從挪威的肉及其制品中篩選出多重抗性的致病性大腸桿菌，發(fā)現(xiàn)其攜帶有四環(huán)素類抗性基因tetA，磺胺類抗性基因sul1、sul2、dfrA1和鏈霉素類抗性基因aadA1、strA-strB［26］。Cristiana等在意大利的家禽肉、豬肉及其香腸制品中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類等抗性基因［27］。這些研究表明，ARGs廣泛存在于畜禽類食品中，這可能是由于抗生素在畜禽養(yǎng)殖中使用歷史較長，且隨著集約化畜禽業(yè)的發(fā)展，養(yǎng)殖過程中爆發(fā)的疾病也越來越復(fù)雜，大面積的疾病促使大量抗生素投入到畜禽養(yǎng)殖中，其導(dǎo)致的最直接后果就是畜禽食品中ARGs種類繁多且豐度較高。

同畜禽類食品中ARGs的分布情況相似，研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有種類的ARGs都能夠在新鮮果蔬及其制品中被檢出。Joana等在即食蔬菜沙拉中發(fā)現(xiàn)種類豐富的ARGs，其中包括鏈霉素類、磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素類、甲氧苯胺嘧啶類及β-內(nèi)酰胺類抗性基因［32］。Marti等研究發(fā)現(xiàn)，多種ARGs普遍存在于在西紅柿、辣椒、黃瓜、胡蘿卜及生菜中［33］。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是醫(yī)用和農(nóng)用抗生素導(dǎo)致的ARGs污染，最終都有可能通過被污染的水體和土壤進(jìn)入果蔬類食品中，從而造成果蔬類食品中的ARGs種類普遍較水產(chǎn)和畜禽類食品更為豐富。

表1　產(chǎn)品中檢出的抗生素抗性基因Table 1　Detection of antibiotic resistance genes in food

續(xù)表

綜上，ARGs普遍存在于全球范圍的各類食品中，且污染狀況逐年嚴(yán)重。目前，食品已經(jīng)成為ARGs的儲存庫，食品中除了檢出常見的農(nóng)用四環(huán)素類、磺胺類和β-內(nèi)酰胺類等藥物誘導(dǎo)的ARGs外，還發(fā)現(xiàn)了臨床上醫(yī)用抗生素相關(guān)的抗性基因［20］。食品作為ARGs進(jìn)入人體最直接的載體，其ARGs的污染情況嚴(yán)重，將極大地威脅到人類健康和相關(guān)疾病的治療。

表2　食品相關(guān)環(huán)境中檢出的抗生素抗性基因Table 2　Detection of antibiotic resistance genes in food related environment

3　抗生素抗性基因在食品相關(guān)環(huán)境中污染現(xiàn)狀

由于食品相關(guān)環(huán)境中的ARGs與食品中的ARGs密切相關(guān)［33］，因此，食品相關(guān)環(huán)境中ARGs的分布狀況也常作為研究的熱點。如表2所示，已經(jīng)有大量研究證明，食品相關(guān)環(huán)境中ARGs具有種類多豐度高等特點，且極有可能通過與食品直接接觸而進(jìn)入食品，是食品中ARGs最主要的來源之一，現(xiàn)將ARGs在食品相關(guān)環(huán)境中的分布污染狀況綜述如下：

抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的大量投放，造成ARGs在水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中廣泛存在。從表2可以看出，水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中檢出的ARGs以四環(huán)素類抗性基因為主。2003年P(guān)etersen等在泰國綜合型水產(chǎn)養(yǎng)殖廠的水和底泥混合樣品中分離出抗氯霉素、紅霉素及鏈霉素等多重抗性腸球菌，這些腸球菌中攜帶tet（L），tet（M），tet（S），erm（A），erm（B）［37］。Agers等在丹麥的水產(chǎn)養(yǎng)殖場中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類抗性基因的存在［38］。近年來，由于水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中多種抗生素的交叉使用，水產(chǎn)養(yǎng)殖區(qū)的ARGs種類有增多的趨勢，2012年在巴基斯坦的水產(chǎn)養(yǎng)殖場中檢出磺胺類、鏈霉素類、氯霉素類、β-內(nèi)酰胺類及甲氧芐氨嘧啶類抗性基因［21］。由此可見，水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中ARGs已呈現(xiàn)出一定程度的復(fù)雜性，與上述水產(chǎn)類食品中檢出的ARGs呈現(xiàn)出一定的重復(fù)性，說明水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中與水產(chǎn)品中的ARGs可以相互傳遞。

如表2所示，幾乎所有種類的ARGs均能在畜禽養(yǎng)殖環(huán)境中被檢測出。Fatoumate等從英國7個肉食雞飼養(yǎng)場中分離出攜帶blaCMY-2，tetA，tetB的大腸桿菌和攜帶blaCMY-2的沙門氏菌［43］。另外，多種四環(huán)素類抗性基因tet（O），tet（Q），tet（W），tet（M），tet（B），tet（L）在美國牛飼養(yǎng)場的廢水處理池中被發(fā)現(xiàn)［44］。動物糞便中存在的ARGs也相當(dāng)豐富，如Van等在雞糞中檢測出多類抗性基因，如TEM，tet（A），tet（B），aadA，cmlA，sulI，dhfrV，aph-1［45］。引起這種現(xiàn)象的原因可能是在畜禽類養(yǎng)殖過程中使用的抗生素不僅投入量大，而且種類繁多，從而導(dǎo)致養(yǎng)殖環(huán)境中ARGs呈現(xiàn)多樣性。另外，通過以上研究發(fā)現(xiàn)，畜禽養(yǎng)殖環(huán)境中ARGs常寄宿在食源性致病菌中，同樣現(xiàn)象也發(fā)生在畜禽產(chǎn)品中，說明常見的耐藥致病菌在畜禽產(chǎn)品及養(yǎng)殖環(huán)境中轉(zhuǎn)移。

農(nóng)田土壤中ARGs污染較水產(chǎn)和畜禽類養(yǎng)殖環(huán)境更為嚴(yán)重，幾乎所有種類的ARGs均能被檢出。如表2所示：近年來，Martina在瑞士蘋果園中土壤中分離出多株大腸桿菌，包含strA，strB，aadA，tetB，tetM，tetW［47］，多種四環(huán)素類抗性基因在美國和捷克動物施肥的農(nóng)田土壤中被檢出［48-49］。在我國農(nóng)田土壤中也檢測出多種ARGs，并且具有較高的豐度［50］。研究表明，施肥是ARGs進(jìn)入土壤環(huán)境的主要途徑［51］，規(guī)?；B(yǎng)殖場產(chǎn)生的大量動物糞便直接或制成有機糞肥后間接施用于菜地、農(nóng)田和果園，攜帶ARGs的畜禽類動物糞便作肥料引起農(nóng)田土壤中抗性基因的豐度的增加［52］。此外，與果蔬產(chǎn)品相比，農(nóng)田土壤中出現(xiàn)了相同或相似的ARGs，說明農(nóng)田中的ARGs是果蔬產(chǎn)品中的一大來源。

綜上，全球范圍內(nèi)各類食品相關(guān)環(huán)境中均存在ARGs污染，且污染程度有增多的趨勢。與食品中ARGs的檢測情況對比發(fā)現(xiàn)，食品相關(guān)環(huán)境中ARGs的污染狀況更為嚴(yán)重，但其檢出的ARGs與食品中ARGs種類基本一致。因此，建議今后開展食品中ARGs研究時，應(yīng)同時對其相關(guān)環(huán)境中ARGs的存在情況進(jìn)行調(diào)查，全面地了解食品及其相關(guān)環(huán)境中ARGs的分布狀況，揭示ARGs在食品相關(guān)環(huán)境中的擴散和傳播規(guī)律，將有助于明確食品中ARGs的來源，遏制食品相關(guān)環(huán)境中ARGs傳播到食品中。

4　展望

我國是抗生素的生產(chǎn)和使用大國，但缺乏抗生素種類和劑量使用方面的相關(guān)條例，抗生素濫用情況日趨嚴(yán)重。過度使用的抗生素加劇了食品及其相關(guān)環(huán)境中ARGs的污染，導(dǎo)致食品中ARGs的豐度和種類增加。食品作為ARGs進(jìn)入人體最直接的載體，因攜帶ARGs而誘發(fā)一系列食品安全問題，引起了社會各界的廣泛關(guān)注。因此，建議政府和相關(guān)研究人員高度重視食品源中ARGs的研究，并加強對抗生素使用的監(jiān)管力度，制定國家統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而有效控制食品中ARGs含量。目前，我國對于ARGs在食品中的來源傳播和擴散機制等研究數(shù)據(jù)還尚處于空白，現(xiàn)有的研究多數(shù)為ARGs在食物鏈中污染分布狀況的普查，所以在今后關(guān)于食品源ARGs的研究應(yīng)集中在以下幾個方面：

建立食品源ARGs污染狀況的數(shù)據(jù)庫。我國政府職能部門和研究人員應(yīng)全面開展對不同種類食品及其相關(guān)環(huán)境介質(zhì)中ARGs存在情況的普查，并結(jié)合功能宏基因組學(xué)技術(shù)檢測新型抗生素抗性基因，完善食品源ARGs污染狀況的數(shù)據(jù)資料，并結(jié)合計算機技術(shù)，構(gòu)建食品源ARGs污染狀況的數(shù)據(jù)庫。

探究食品及相關(guān)環(huán)境中ARGs的控制措施。研究環(huán)境因子（抗生素、重金屬、溫度、pH、鹽度等）、人類活動強度等因素對ARGs在食品及相關(guān)環(huán)境中的分布、傳播及擴散規(guī)律的影響及機制，并尋找降解食品源環(huán)境中ARGs的有效方法，制定相應(yīng)的措施控制ARGs的傳播，從而降低攜帶ARGs的食品對人類造成的污染。

進(jìn)一步探究ARGs對微生物特性的影響。研究長期在抗生素的選擇性壓力下微生物產(chǎn)生ARGs適應(yīng)性反應(yīng)的途徑、產(chǎn)生耐藥性的分子機理、耐藥基因型和表型之間的對應(yīng)關(guān)系。進(jìn)一步探究ARGs的種類和豐度對食品中微生物適應(yīng)能力和多樣性的影響。

建立ARGs的食品安全風(fēng)險評估體系。利用高通量PCR技術(shù)檢測抗性基因在不同種類食品、養(yǎng)殖環(huán)境、畜禽環(huán)境及農(nóng)田等介質(zhì)中的豐度，采用數(shù)學(xué)模型模擬ARGs在食物鏈中的分布、轉(zhuǎn)移情況，建立ARGs食品安全評價和預(yù)警系統(tǒng)，從而有效控制食品源ARGs對人類健康帶來的風(fēng)險。

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Research progress of source and distribution of antibiotic resistance genes in food

LOU Yang1，ZHANG Zhao-huan1，XIAO Li-li1，LIU Hai-quan1，2，3，PAN Ying-jie1，2，3，ZHAO Yong1，2，3，*
（1.College of Food Science and Technology，Shanghai Ocean University，Shanghai 201306，China；2.Laboratory of Quality and Safety Risk Assessment for Aquatic Products on Storage and Preservation Shanghai，Ministry of Agriculture，Shanghai 201306，China；3.Shanghai Engineering Research Center of Aquatic-Product Processing and Preservation，Shanghai 201306，China）

The existence of antibiotic resistance genes in food poses enormous potential threaten to human health.The source，transport and distribution situations of ARGs in food and food related environment were systematically elaborated in this review.Meanwhile，combining with the latest research progress，the necessity of the study on ARGs in food was pointed out domestically.In addition，the further research directions were proposed.

antibiotic resistance genes；carrier；dissemination tool；food；food related environment

TS201.2

A

1002-0306（2015）12-0368-07

10.13386/j.issn1002-0306.2015.12.070

2014－09－24

婁陽（1990-），女，碩士研究生，研究方向：食品安全與生態(tài)風(fēng)險。

趙勇（1975-），男，博士，教授，研究方向：食品安全風(fēng)險評估。

國家自然科學(xué)基金面上項目（31271870）；上海市科委科技創(chuàng)新行動計劃項目（14DZ1205100，14320502100，12391901300）；上海市科技興農(nóng)重點攻關(guān)項目（滬農(nóng)科攻字2014第3-5號）；交叉學(xué)科項目（B5201120040）。