新藥誕生記
——北京四環(huán)科寶制藥有限公司鹽酸貝凡洛爾的故事

◆本刊記者 許方霄

提到藥廠，大多數(shù)老百姓的第一反應(yīng)是“賺錢太容易”，甚至將藥價(jià)虛高也一并算在藥廠的頭上。面對(duì)這種聲音，身為“當(dāng)事人”的藥企則明確表示，與光鮮亮麗的“外表”相比，他們?cè)谘邪l(fā)的道路上也有鮮為人知的艱難經(jīng)歷。在藥品研發(fā)和上市的過(guò)程中，藥企到底經(jīng)歷了哪些艱辛和無(wú)奈？付出了多大的精力和財(cái)力？目前又面臨著哪些困擾？就此，記者采訪了北京四環(huán)科寶制藥有限公司總經(jīng)理張建立，聽(tīng)他講述藥企在“孕育”新藥過(guò)程中發(fā)生的故事。

看不見(jiàn)的投入比有形的投入更多

說(shuō)起北京四環(huán)科寶制藥有限公司，還得從20 世紀(jì)90 年代說(shuō)起。據(jù)張建立介紹，北京市最早有5 家名稱中有“四環(huán)”的藥企，除了四環(huán)科寶以外，還有“四環(huán)制藥”、“四環(huán)生物”、“四環(huán)科技”（現(xiàn)在改為華素）和“四環(huán)藥業(yè)”，其中，前四家前身均來(lái)自軍科院?！?998 年，軍隊(duì)從經(jīng)營(yíng)性企業(yè)脫離出來(lái)之后，就把企業(yè)都賣了，如今幾家‘四環(huán)’之間已經(jīng)沒(méi)有什么關(guān)系了?！睆埥⒒貞浾f(shuō)。

最初，北京四環(huán)科寶制藥有限公司僅擁有幾個(gè)品種，而且集中于生化藥上。張建立說(shuō)，在四環(huán)科寶籌建之時(shí)，他們就考慮到當(dāng)前擁有的品種較老，而且競(jìng)爭(zhēng)也很大?！捌髽I(yè)要發(fā)展，就必須要新增品種！”張建立與其他幾個(gè)股東一拍即合?！半m然在建立之初公司人員很少，但是在品種研發(fā)的問(wèn)題上我們始終很重視，并在這方面持續(xù)投入?！睆埥⒄f(shuō)，四環(huán)科寶在產(chǎn)品經(jīng)營(yíng)獲得第一筆盈利之時(shí)，雖然每一位股東都很激動(dòng)，但卻沒(méi)有一個(gè)人提起分利的事，所有人都支持公司將財(cái)力投入到擴(kuò)建規(guī)模和產(chǎn)品研發(fā)上去。

在張建立的帶領(lǐng)下，北京四環(huán)科寶制藥有限公司逐漸發(fā)展壯大，從最初的四五十人壯大到今日的400 多人，而研發(fā)部門也成為發(fā)展最快的部門?！把邪l(fā)人員從最初的兩三個(gè)人，到現(xiàn)在已經(jīng)有近70 人了，研發(fā)品種有90 多個(gè)?！睆埥⒈硎?，研發(fā)一直是公司投資的方向，“地上投的看得見(jiàn)的錢沒(méi)有研發(fā)投的看不見(jiàn)的錢多”。

堅(jiān)持研發(fā)也需要勇氣

“北京市很多藥企雖然擁有比較多的臨床批件，但是四環(huán)科寶拿到的生產(chǎn)批件卻是最多的?！睆埥⒉粺o(wú)驕傲地說(shuō)。從2011 年～2014 年，在北京市化藥新藥推薦中，北京四環(huán)科寶制藥有限公司占25%以上，其研發(fā)的新品種也已陸續(xù)上市。

張建立透露，在研發(fā)的諸多新藥中，治療高血壓、心臟病等慢性病藥物占大多數(shù)。說(shuō)起當(dāng)初選擇研發(fā)慢性病藥物品種的原因，張建立以公司新上市的鹽酸貝凡洛爾為例，他說(shuō)：“鹽酸貝凡洛爾是一種治療高血壓的藥物。由于高血壓患者群體龐大，而且必須長(zhǎng)期服藥，所以降壓藥也是各大藥企研發(fā)的熱點(diǎn)。從流行病學(xué)角度來(lái)看，雖然研發(fā)這種藥起步慢，但只要推廣出去就能穩(wěn)步增長(zhǎng)。”

歷經(jīng)前期風(fēng)雨才能迎來(lái)美好未來(lái)，世事皆如此。說(shuō)起鹽酸貝凡洛爾的研發(fā)過(guò)程，張建立至今仍感慨不已。鹽酸貝凡洛爾的臨床批件是四環(huán)科寶制藥有限公司于2006 年購(gòu)買，經(jīng)過(guò)探討研究，研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，鹽酸貝凡洛爾既能選擇性阻滯心肌的β1受體，減慢心率以及對(duì)抗交感神經(jīng)對(duì)心肌細(xì)胞的過(guò)度興奮所致的不良作用，同時(shí)還可以擴(kuò)張動(dòng)脈血管，有一定的降壓作用，兩者共同作用可使心肌耗氧量明顯下降，減少心肌細(xì)胞缺血，在治療高血壓的同時(shí)對(duì)心臟有保護(hù)作用，且對(duì)脂質(zhì)代謝無(wú)不良影響?？吹禁}酸貝凡洛爾具有巨大的研發(fā)價(jià)值，隨后，四環(huán)科寶便如火如荼地啟動(dòng)項(xiàng)目的前期準(zhǔn)備工作。

但不巧的是，2007 年，就在鹽酸貝凡洛爾的起步階段卻趕上藥品研發(fā)政策的動(dòng)蕩時(shí)期，對(duì)于今后的路該怎么走，研發(fā)該怎么做，技術(shù)方向往哪兒走等問(wèn)題，整個(gè)行業(yè)都處于觀望狀態(tài)。但在這段不明朗、不確定的情況下，張建立卻毅然組織人員力量、增加研發(fā)投入，按規(guī)范要求將鹽酸貝凡洛爾的研發(fā)項(xiàng)目繼續(xù)推進(jìn)。“如果等所有人都看清未來(lái)方向和前景之后再?zèng)Q定是否研發(fā)，那時(shí)候可能就晚了。”張建立說(shuō)，“上了車之后，可能會(huì)因?yàn)椴缓弦?guī)或其他原因而在半道上被踢下來(lái)，但是如果不上車，永遠(yuǎn)到不了目的地。”2008 年，四環(huán)科寶制藥有限公司便著手為鹽酸貝凡洛爾申報(bào)項(xiàng)目、進(jìn)行臨床試驗(yàn)、報(bào)生產(chǎn)。在所有人員的共同努力下，2011 年，四環(huán)科寶制藥有限公司拿到貝凡洛爾的生產(chǎn)批件。

被問(wèn)及在鹽酸貝凡洛爾這個(gè)項(xiàng)目上花費(fèi)的資金，張建立笑著說(shuō)：“之前還真沒(méi)細(xì)算過(guò)?！彪S后，張建立便開(kāi)始認(rèn)真地算起賬來(lái)。“因?yàn)楫?dāng)時(shí)購(gòu)買臨床批件的費(fèi)用很低，所以在臨床研究和物料采購(gòu)上的花費(fèi)并沒(méi)有多少錢，也就200 萬(wàn)左右吧，但由于鹽酸貝凡洛爾的研發(fā)工作持續(xù)了8 年，公司在人力資源成本和生產(chǎn)上的投入?yún)s是不可估算的?！贝送猓捎谏a(chǎn)投入對(duì)原料合成車間、生產(chǎn)車間都要求規(guī)模性生產(chǎn)，因此，只要一做樣，生產(chǎn)車間就要停下來(lái)，對(duì)應(yīng)的水電氣消耗和對(duì)正常生產(chǎn)車間產(chǎn)能的占用的投入，比購(gòu)買原料、輔料要多得多?！鞍凑粘杀緛?lái)算，這些年在這一個(gè)項(xiàng)目上的花費(fèi)也得小一千萬(wàn)吧。這還是在以前技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)用相對(duì)便宜的前提下計(jì)算，現(xiàn)在得更多了，僅一個(gè)批件就得七八百萬(wàn)?！睆埥⒄f(shuō)。

研發(fā)過(guò)程的艱辛無(wú)人知曉

藥品研發(fā)成功需要一個(gè)漫長(zhǎng)而艱辛的過(guò)程，對(duì)此，四環(huán)科寶制藥有限公司研發(fā)部總監(jiān)謝玉紅頗有感觸。2006 年之前，藥學(xué)研究的要求還比較松，藥品的雜黏度很高，而現(xiàn)在基本上就是按照國(guó)際上ICH 要求去研究，而且要跟原研藥作對(duì)比。“人員精力是最大的投入?！彼f(shuō)，“從2007 年開(kāi)始，法規(guī)的要求就嚴(yán)格起來(lái)，生產(chǎn)規(guī)模和工藝重現(xiàn)性都得在改進(jìn)之后才能得以實(shí)現(xiàn)，否則研發(fā)的腳步根本沒(méi)辦法繼續(xù)走下去?！?/p>

因?yàn)辂}酸貝凡洛爾屬于三類，國(guó)內(nèi)根本就沒(méi)有直接的原料來(lái)源，所以必須由四環(huán)科寶進(jìn)行自主合成?！白灾骱铣傻暮锰幘褪强煽匦詮?qiáng)，比如對(duì)雜質(zhì)的控制，就能從原料階段就把雜質(zhì)降下來(lái)?！敝x玉紅說(shuō)，如果直接購(gòu)買上市原料，初始的雜質(zhì)有多高并不好把握，而且沒(méi)辦法把其中存在的雜質(zhì)程度降低，在做成制劑之后，其中的雜質(zhì)含量只能往上漲，要想在這個(gè)基礎(chǔ)上降低雜質(zhì)，簡(jiǎn)直就是不可能的事?！芭c市面上的同品種藥物相比，鹽酸貝凡洛爾的最大優(yōu)勢(shì)就是原料的雜質(zhì)控制得很好，無(wú)論是臨床試驗(yàn)還是上市之后，可以毫不夸張地說(shuō)，在雜質(zhì)控制和溶出方面都能和原研藥相媲美?！?/p>

雜質(zhì)就是人們常說(shuō)的可能引起藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)物質(zhì)，因而，從安全性來(lái)講，當(dāng)然是把雜質(zhì)降得越低越好。“不可否認(rèn)，解決雜質(zhì)問(wèn)題確實(shí)比較難。要控制雜質(zhì)，就必須先降低原料的雜質(zhì)，其中可能要用不同的處方、不同的合成工藝，需要研發(fā)人員反復(fù)摸索?！敝x玉紅舉例說(shuō)，比如合成，有的反應(yīng)得持續(xù)一晚上，而這個(gè)過(guò)程必須有人看守，甚至得連續(xù)堅(jiān)守24 個(gè)小時(shí)。而在制劑包括穩(wěn)定過(guò)程中，可能會(huì)引入、降解出新的雜質(zhì)，這些都會(huì)讓臨床用藥過(guò)程產(chǎn)生比較大的不良反應(yīng)?！盀榱舜_保藥物的安全性，所有研發(fā)人員不得不付出更多的精力?！敝x玉紅說(shuō)。

張建立表示，從研發(fā)到上市，鹽酸貝凡洛爾遭遇的“曲折故事多了去了”?！皥?bào)產(chǎn)量已經(jīng)做完了，但在審評(píng)過(guò)程中通常會(huì)發(fā)補(bǔ)要求，要求公司根據(jù)發(fā)補(bǔ)要求，重新調(diào)整工藝路線、定義研究。要知道，這個(gè)工作量是非常大的。”此外，張建立還講述了一件“坑大發(fā)”的事?！吧陥?bào)生產(chǎn)審評(píng)的時(shí)候，國(guó)外對(duì)照藥說(shuō)明書(shū)的用法用量變了?！睆埥⒖扌Σ坏玫卣f(shuō)，“花了兩年多時(shí)間，僅臨床費(fèi)用就花費(fèi)700多萬(wàn)，這么一來(lái)，我們不得不再重新做一次臨床?！?/p>

等待是現(xiàn)在唯一能做的事

鹽酸貝凡洛爾在2001 年就已經(jīng)拿到文號(hào)，但直到2014 年年底才具備上市資格。藥品研發(fā)真的需要花費(fèi)這么多年？對(duì)此，張建立解釋道：“如果藥品想上市，生產(chǎn)車間就得通過(guò)GMP 認(rèn)證，但我們的原料車間最初是按老標(biāo)準(zhǔn)而建。”張建立坦言，當(dāng)時(shí)也想過(guò)把原料轉(zhuǎn)到山東去生產(chǎn)，但又考慮到這個(gè)品種是國(guó)內(nèi)獨(dú)家，在眼前生產(chǎn)，會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量更有把控。經(jīng)過(guò)再三權(quán)衡，四環(huán)科寶才決定對(duì)原料車間按新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改造。終于，2014 年年底，鹽酸貝凡洛爾橫空出世。

但藥品的上市不代表成本回收的開(kāi)始?！耙环N藥要想上市、銷售，制約因素太多，第一個(gè)就是招標(biāo)問(wèn)題?！睆埥⒄f(shuō)，“不招標(biāo)就沒(méi)藥價(jià)，也就進(jìn)不了醫(yī)院。但是這幾年招標(biāo)各省主要都是招基藥，非基藥個(gè)別省份也會(huì)招，但是反招醫(yī)保品種。但像鹽酸貝凡洛爾這種剛上市的藥，又哪來(lái)的醫(yī)保呢？”這種“雞生蛋，蛋生雞”的問(wèn)題令張建立深感無(wú)奈。而且，自該藥上市之后，全國(guó)招標(biāo)省市也寥寥無(wú)幾，只有吉林省和和湖南省招了標(biāo)。“此外，我們還期待著醫(yī)保目錄能夠調(diào)整。”張建立認(rèn)為，如果能由醫(yī)保支付一定比例，就能對(duì)藥品的銷售有大的提升。“目前我們正在等這幾個(gè)機(jī)會(huì)，如果能進(jìn)醫(yī)保，我對(duì)鹽酸貝凡洛爾的前景非常有信心?！睆埥⑼嘎?，去年四環(huán)科寶的利潤(rùn)增長(zhǎng)40%，如果各地招標(biāo)能更快的話，預(yù)測(cè)今年能達(dá)到60%以上。

與苦等各省市招標(biāo)相似，四環(huán)科寶也在等醫(yī)院召開(kāi)藥師會(huì)?！耙?yàn)辂}酸貝凡洛爾是新藥，要想廣泛推廣，就需要大夫的處方推動(dòng)，那就必須得進(jìn)醫(yī)院，所以，我們還得等著醫(yī)院開(kāi)藥師會(huì)，但是現(xiàn)在的問(wèn)題是很多醫(yī)院不召開(kāi)藥師會(huì)?！睆埥⒄f(shuō)，他們現(xiàn)在只能熬時(shí)間，等著各種機(jī)會(huì)的到來(lái)。