溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對(duì)慢性心力衰竭心室重構(gòu)及MMP-9、TIMP-1的影響*

王靜吳時(shí)達(dá)閆亞非付莉秦方湯雁蓉阮蕾?gòu)堨o鄭鏗

成都市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(成都 610041)

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溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對(duì)慢性心力衰竭心室重構(gòu)及MMP-9、TIMP-1的影響*

王靜吳時(shí)達(dá)閆亞非付莉秦方湯雁蓉阮蕾?gòu)堨o鄭鏗

成都市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(成都 610041)

目的:觀察中醫(yī)治法對(duì)慢性心力衰竭(CHF)心室重構(gòu)(VR)的影響，并從基質(zhì)金屬蛋白酶 9(MMP-9)及其內(nèi)源性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)因子的檢測(cè)來探討對(duì)VR影響的機(jī)制。方法：入選陽虛型CHF 183例；對(duì)照組37例，溫陽組36例，滋陰組36例，活血組37例，復(fù)合組37例。各組均按心衰治療指南予基礎(chǔ)治療，并在此基礎(chǔ)上分別給予安慰劑、溫陽健心靈口服液、麥冬知母口服液、丹參川芎口服液、陰陽雙補(bǔ)健心靈口服液，各10mL，tid，療程1年。治療前后超聲心動(dòng)圖觀察心臟結(jié)構(gòu)并采血檢測(cè)MMP-9及TIMP-1水平。結(jié)果：治療后活血組LVEDd、LVEDs、LVM I低于對(duì)照組；治療后活血組MMP-9下降， TIMP-1升高，高于對(duì)照組。結(jié)論：活血化瘀法能有效阻抑、減輕CHF患者VR，其機(jī)理可能與調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1水平有關(guān)。

慢性心力衰竭(CHF)是多種心血管疾病的嚴(yán)重階段，導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu)(VR)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制因子組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)對(duì)心肌的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重構(gòu)起著重要調(diào)控作用[1]。本研究觀察了溫陽益氣法、滋陰清熱法、活血化瘀法及復(fù)合法對(duì)陽虛型CHF患者VR的影響并著重從基質(zhì)金屬蛋白酶方面探討其作用機(jī)制。

臨床資料選擇2007年10月～2012年12月本院收治的年齡在50～80歲、紐約心臟功能分級(jí)(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%并按照中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)辨證為心腎陽虛證的CHF患者。所有患者均通過隨機(jī)信封方法分入對(duì)照組、溫陽組、滋陰組、活血組、復(fù)合組。

治療方法全部患者均按照2005年ACC/AHA慢性心力衰竭治療指南予以西醫(yī)治療：能夠耐受神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的患者應(yīng)堅(jiān)持使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑。有液體潴留或心衰癥狀明顯的患者不宜用β受體阻滯劑，可根據(jù)病情予利尿劑、洋地黃, 對(duì)不能耐受ACEI或β阻滯劑的患者可選用硝酸酯類。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組、溫陽組、滋陰組、活血組、復(fù)合組分別給予安慰劑口服液〔成分：食用焦糖色素、麥芽糊精、苦味劑(蔗糖八乙酸酯)〕、溫陽健心靈口服液( 成分: 制附片、黃芪、川芎、淫羊藿、香加皮、葶藶子、紅參，批號(hào): 090801) ;麥冬知母口服液( 組成: 麥冬、知母，批號(hào): 090701)；川芎丹參口服液( 組成: 丹參、川芎，批號(hào): 090701); 陰陽雙補(bǔ)健心口服液( 組成: 制附片、黃芪、川芎、淫羊藿、香加皮、葶藶子、紅參、麥冬、知母，批號(hào): 090801)，以上藥物均由成都市第一人民醫(yī)院制劑科提供，每毫升含生藥 2 g。用法：各藥均每次給予10mL，1d3次，連用1年。

療效標(biāo)準(zhǔn)記錄年齡、性別、身高、體重、病程、血常規(guī)、肝腎功、血脂、尿酸等。并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體表面積( BSA)。受試者采血前12h臥床休息，禁食煙、酒、咖啡及一切藥物，于次日早8：00采集空腹肘正中靜脈血。給藥前及治療后均采用多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)舒張末室間隔厚度(IVST) 、左室后壁厚度(LVPWT) 、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd) 、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVEDs )。計(jì)算左室重量(LVM) (g) = 0.8 ×1.04 〔(LVEDd +IVST + LVPWT)3- LVEDd3〕+ 0.6，左室重量指數(shù)(LVMI) = LVM /BSA。金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP-9) 及其內(nèi)源性抑制劑金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)檢查,空腹靜脈血4mL，離心分離血清-70℃ 凍存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法( ELISA) 測(cè)定血清TIMP-1、 MMP-9，操作步驟嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后的計(jì)量數(shù)據(jù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。統(tǒng)計(jì)分析均采用使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，檢驗(yàn)的顯著性水平均采用雙側(cè)α=0.05。

治療結(jié)果基線指標(biāo)比較各組性別構(gòu)成比、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、體表面積、病程比較無顯著差異，各組治療心力衰竭基本用藥(β受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃、利尿劑、擴(kuò)血管藥及正性肌力藥)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心力衰竭病因在兩組間也無顯著差異(P>0.05)。

表1　　各組一般資料比較

心臟結(jié)構(gòu)變化治療前各組LVEDd、LVEDs、IVST、LVPWT、LVM I比較無顯著差異；治療后活血組LVEDd、LVEDs、LVM I低于對(duì)照組(P<0.05)，其余各組無顯著變化。

表2　　各組間心臟結(jié)構(gòu)相關(guān)參數(shù)±s)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

MMP-9、TIMP-1水平比較治療前各組MMP-9、TIMP-1水平無顯著差異；治療后活血組MMP-9較治療前下降，低于溫陽組，TIMP-1較治療前升高，高于對(duì)照組(P<0.05)，其余各組無顯著變化。

表3　 各組間MMP-9、TIMP-1比較

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05；與溫陽組比較，▲P<0.05；與治療前比較，□P<0.05

討論20 多年前我們以真武湯加減，自制院內(nèi)制劑-溫陽健心靈口服液，治療陽虛型 CHF 患者，取得滿意的治療效果。之后十余年我們開展了一系列動(dòng)物及臨床試驗(yàn)證實(shí)溫陽健心靈口服液能明顯改善心臟功能。近年研究顯示心室重構(gòu)是CHF的基本機(jī)制，我們比較了溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對(duì)腎陽虛型心力衰竭大鼠VR及心功能的影響，結(jié)果顯示活血化瘀治療能下調(diào)MMP-9 mRNA 表達(dá)，上調(diào)TIMP-1mRNA 表達(dá)，同時(shí)能降低LVMI。表明活血化瘀法改善 CHF 大鼠 VR，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)內(nèi)源性 MMP 及其抑制酶有關(guān)，心室結(jié)構(gòu)改善從而使心功能改善[2]。我們臨床研究證實(shí)活血化瘀治療能改善CHF患者心功能，減少再住院[3]。

本臨床觀察結(jié)果顯示, 治療前各組MMP-9、TIMP-1水平無顯著差異；治療后活血組MMP-9較治療前下降，低于溫陽組，TIMP-1較治療前升高，高于對(duì)照組，同時(shí)LVMI下降，其余各組無顯著變化，結(jié)果與之前動(dòng)物試驗(yàn)基本一致，進(jìn)一步提示活血化瘀法有效改善VR，MMP-9、TIMP-1可能是活血化瘀法在改善VR方面的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)。

本課題活血化瘀法使用的川芎丹參口服液，組成成分為丹參、川芎，其中川芎有效成分之一川芎嗪可明顯降低MMP-9，升高TIMP-l,而丹參有效成分丹參多酚酸鹽可以改善大鼠心梗后心功能，降低梗死區(qū)膠原含量，促進(jìn)血管新生，改善心室重構(gòu)[4]。我們進(jìn)一步從臨床工作證實(shí)活血化瘀治療可改善CHF患者心室重構(gòu)。其他心血管疾病患者活血化瘀治療也可改善心室重構(gòu)。

[1] 王劍鋒. 基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑對(duì)左室重構(gòu)的影響[J]． 中國(guó)基層醫(yī)藥，2013，20(9)：1365-1367.

[2] 王靜，吳時(shí)達(dá)，陳守春，等.溫陽法、滋陰法、活血法及復(fù)合法對(duì)腎陽虛型心力衰竭大鼠心室重構(gòu)及心功能的影響[J]．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32(9 )：1238-1244.

[3] 王靜，吳時(shí)達(dá)，閆亞非，等.不同治法對(duì)陽虛型慢性心力衰竭患者心功能及紅細(xì)胞體積分布寬度的影響[J]． 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2015，22(1) : 59-63．

[4] 陳鑫，王上，高玲,等. 丹參多酚酸鹽介導(dǎo)的心梗后大鼠心功能和心室重構(gòu)的改善[J]. 中國(guó)心血管病研究,2014, 12(7):626-628.

(收稿2015-04-29；修回2015-05-10)

R541.6

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2015.09.019

*成都市衛(wèi)生局重大科技攻關(guān)課題(0702)

主題詞 心力衰竭/中西醫(yī)結(jié)合療法@溫陽法@滋陰法@活血法