腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期中重度類風濕關節(jié)炎56例對比觀察

延安大學附屬醫(yī)院(延安716000)

霍愛鑫

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腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期中重度類風濕關節(jié)炎56例對比觀察

延安大學附屬醫(yī)院(延安716000)

霍愛鑫

目的：探討腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期重度類風濕關節(jié)炎的療效。方法：將56例活動期中重度類風濕關節(jié)炎患者隨機分為兩組，對照組采取甲氨蝶呤治療，觀察組采取重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc)聯(lián)合甲氨蝶呤治療，以ACR(美國風濕病學會)療效標準來評判兩組的治療效果。結果：治療2周、6周、12周、18周的ACR20療效；觀察組均顯著高于對照組(P<0.05)；治療2周、6周、12周、18周的ACR50療效，觀察組均顯著高于對照組(P<0.05)；而ACR70方面，治療2周、6周、12周、18周的效果兩組均無顯著性差異(P>0.05)。觀察組治療18周的VAS(視覺模擬疼痛評分)顯著低于對照組(P<0.05)。藥物不良反應方面，兩組無明顯差異(P>0.05)。結論：腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合甲氨蝶呤對活動期中重度類風濕關節(jié)炎患者的病情控制有較好的效果，且不良反應無顯著性增加。

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)屬于慢性進展性系統(tǒng)性炎性疾病之一，早期多使用抗風濕藥(Disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs)治療，且該類藥物用于早期診治RA已成為共識。但單一DMARDs并不能收獲到滿意效果，目前多采用聯(lián)合用藥治療RA，在聯(lián)合用藥方案中，甲氨蝶呤的療效確切及安全性高，屬于RA治療的首選藥物[1]，其次，腫瘤壞死因子α參與組織損傷、宿主炎性反應中，且于其中有重要的影響作用，而RA患者滑膜組織化學分析提示腫瘤因子α存在患者滑膜襯細胞層，以血管翳與軟骨交界處尤為顯著。本研究以甲氨蝶呤治療為對照，探討了rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期中重度RA患者的療效，現報告如下。

資料與方法

1臨床資料2012年2月至2013年2月我院診治的56例活動期中重度RA患者均符合ACR(美國風濕病學會 American college of rheumatology ,ACR)1987年RA分類標準，均為中重度活動期。隨機將56例患者分成觀察組和對照組兩組，其中觀察組28例(男19例，女9例)，年齡33～78歲，平均46.8±5.6歲，病程3個月至6年，平均3.2±1.1年。對照組28例(男20例，女8例)，年齡35～76歲，平均47.8±6.2歲，病程4個月至6年，平均病程3.3±1.2年。兩組患者均符合納入標準：腫脹關節(jié)數大于或等于4個，壓痛關節(jié)數大約或等于6個，患者的CRP(C反應蛋白)水平大于10mg/L，紅細胞沉降率大于或等于28mm/h，晨僵持續(xù)時間超過45min。也符合排除標準：排除嚴重肝腎疾病、嚴重心內科疾病、嚴重內分泌疾病患者，排除哺乳期婦女及孕婦，排除既往3月采用TNF抑制劑治療的患者，排除既往4周實施過關節(jié)腔內皮質類固醇激素治療的患者，排除活動性結核病史、急慢性感染、惡性腫瘤、乙肝、丙肝等患者。并在性別、年齡、病程等方面經統(tǒng)計學處理無顯著性差異(P>0.05)，有可比性。

2治療方法對照組采取甲氨蝶呤治療，初始劑量為10mg/次，1次/周，口服，第4周劑量增加到15mg。觀察組在此用藥基礎上加用rhTNFR:Fc治療，皮下注射25mg，2次/周。復診聯(lián)合隨訪調查患者治療2周、6周、12周、18周的療效。

3觀察指標VAS疼痛評分，0～10分，0分無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。以每次患者到醫(yī)院復診調查患者的不良反應情況，從給藥開始治療起記錄患者不良事件，并進行嚴格記錄，對于未及時復查的患者予以電話隨訪調查不良反應情況，并提醒復查，無一例患者失訪。

4療效判斷療效指標方面按照ACR制定療效標準，分為ACR20、ACR50、ACR70。ACR70：患者的壓痛關節(jié)數等于或超過70%的改善，腫脹關節(jié)數有大于或等于70%的改善，日常生活能力、靜息痛、患者自我評價、醫(yī)師評價、急性期反應物(CRP或ESR)等指標中至少3項有70%的改善，ACR20及ACR50以此類推。

結　果

1兩組患者ACR20、ACR50、ACR70對比見表1～3。觀察組患者治療2周、6周、12周、18周的ACR20、ACR50效果均優(yōu)于對照組(P<0.05)；而不同階段的ACR70則無顯著性差異(P>0.05)

表1　兩組患者治療不同階段ACR20效果對比[n(%)]

2藥品不良反應及VAS疼痛評分觀察組有1例患者發(fā)生惡心、1例上腹部不適、1例注射部位輕度紅腫，藥品不良反應發(fā)生率為10.71%；對照組有1例發(fā)生惡心、1例上腹部不適，藥品不良反應發(fā)生率為7.14%，兩組患者的藥品不良反應發(fā)生率無顯著差異(2=0.784，P>0.05)。觀察組治療后的VAS疼痛評分顯著低于對照組(P<0.05)，詳見表4。

表2　兩組患者治療不同階段ACR50效果對比[n(%)]

表3　兩組患者治療不同階段ACR70效果對比[n(%)]

表4 　兩組VAS疼痛評分對比

討　論

RA患者多數存有持續(xù)滑膜炎、關節(jié)損害，甚至引發(fā)殘疾。目前無特效藥可治該病，僅有幾類藥物具有緩解癥狀的效果。從RA患者關節(jié)滑膜來看，其存有腫瘤壞死因子-α，該因子通過下調人單核細胞HO-1的表達，可以達到加速炎性反應的效果。因此，使用腫瘤壞死因子拮抗劑可阻止腫瘤壞死因子依賴的HO-1表達，達到緩解炎性反應的效果。腫瘤壞死因子可以通過下調II型反式作用因子水平，從而達到降低骨髓細胞HLA-DR表達的作用，可降低骨髓細胞刺激T細胞的能力。因此，有效低抑制腫瘤壞死因子，可以使患者骨髓細胞HLA-DR表達得到恢復，從而改善T細胞刺激，達到緩解炎癥的作用。其次，腫瘤壞死因子-α通過結合細胞表面腫瘤壞死因子受體，可以達到發(fā)揮調節(jié)活性的效果，利用rhTNFR:Fc治療RA患者，可以達到競爭性結合腫瘤壞死因子-α的作用，對于腫瘤壞死因子-α通過與細胞表面腫瘤壞死因子受體結合有阻斷作用，可以降低其調節(jié)活性，不會造成細胞溶解或補體系統(tǒng)激活。有學者認為[2]：活動期RA患者的治療通常選用的抗風濕藥多采用甲氨蝶呤為基礎用藥，在此基礎上加用腫瘤壞死因子拮抗劑具有較好的治療效果，故本文采用了rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期中重度RA患者，也取得了較好的治療效果，且有多數臨床試驗報道已證實兩種藥物聯(lián)用治療活動期RA患者的效果值得肯定[3]。

從本研究結果來看，治療2周時，觀察組患者的ACR20及ACR50效果均高于對照組，且2～18周階段的ACR20及ACR50效果均顯著高于對照組，說明rhTNFR:Fc聯(lián)合甲氨蝶呤用藥可快速起效，且聯(lián)合用藥效果要優(yōu)于單純使用甲氨蝶呤的效果，而在大幅度改善患者的病情，ACR70療效方面，兩組并無顯著性差異，說明聯(lián)合用藥并無法大幅度改善病情，只具備一定程度控制或緩解病情的效果，且有多數報道證實腫瘤壞死因子-α聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度RA患者的ACR20及ACR50效果較好，但ACR70療效卻普遍偏低，單用甲氨蝶呤難以達到低疾病活動度效果，聯(lián)合以rhTNFR:Fc治療使中重度RA患者獲得低疾病活動度具有可能性。

從藥品不良反應來看，多數報道稱[4，5]，rhTNFR:Fc耐受性高于甲氨蝶呤，藥品不良反應低于甲氨蝶呤，且美國FDA的統(tǒng)計表示rhTNFR:Fc常見不良反應為注射部位的局部反應，如腫脹、疼痛、輕中度紅斑或瘙癢等。從本研究結果來看，使用rhTNFR:Fc治療的觀察組中有1例患者發(fā)生注射局部輕微不良反應，總體不良反應發(fā)生率與單純使用甲氨蝶呤的患者無顯著性差異。且有研究報道做出3年的雙盲試驗[6]，針對549例活動期中重度RA患者采用了rhTNFR:Fc 25mg的劑量治療，3年治療后的效果顯示：ACR20、ACR50、ACR70分別為78%、51%、27%，主要出現的藥品不良反應為皮疹、注射部位局部反應，證實使用rhTNFR:Fc治療活動期中重度RA患者安全性較好。其次，從VAS疼痛評分來看，聯(lián)合用藥的觀察組經18周治療后，評分顯著低于對照組，也可以由此說明rhTNFR:Fc聯(lián)用甲氨蝶呤對患者關節(jié)疼痛也具有緩解作用。

總之，甲氨蝶呤屬于治療中重度活動期RA患者的常用藥物，也是聯(lián)用藥物方案中的基礎用藥，而在此基礎上聯(lián)用rhTNFR:Fc治療療效及安全性都值得肯定。

[1] 張磊,努爾艾沙吾塔力,阿依娜孜巴達力汗，等. 類風濕關節(jié)炎單獨甲氨蝶呤與三聯(lián)療法治療的系統(tǒng)評價[J].中國組織工程研究，2013，17(52):9049-9054.

[2] 袁霞,柴克霞,陳媛清，等.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特對類風濕關節(jié)炎早發(fā)動脈粥樣硬化的預防價值[J].中國老年學雜志,2014,34(9):2385-2387.

[3] 張磊.益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的作用機制[J].中國老年學雜志，2014，34(12):3338-3339.

[4] Tanaka Y. Next stage of RA treatment: Is TNF inhibitor-free remission a possible treatment goal[J].Annals of the Rheumatic Diseases: A Journal of Clinical Rheumatology and Connective Tissue Research,2013,72(Suppl 2) 124-127.

[5] 武艷梅,沈健,張雨，等.不同劑量潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤初始治療類風濕關節(jié)炎的療效[J].中國老年學雜志,2013,33(7):1532-1533.

[6] Mathews RJ,Robinson JI,Battellino M，etal.Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid arthritis (RA); Genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment[J].Annals of the Rheumatic Diseases: A Journal of Clinical Rheumatology and Connective Tissue Research,2014,73(6):1202-1210.

(收稿：2015-04-20)

R684.3

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2015.09.049

主題詞關節(jié)炎，類風濕/藥物療法甲氨蝶呤/治療應用腫瘤壞死因子/拮抗劑