培美曲塞與順鉑配伍治療晚期肺腺癌132例療效與安全性分析

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(哈爾濱150081)

王 　嵐　劉寶剛

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培美曲塞與順鉑配伍治療晚期肺腺癌132例療效與安全性分析

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(哈爾濱150081)

王 嵐劉寶剛

目的：探討培美曲塞(PEM)聯(lián)合順鉑(DDP)一線治療局部晚期肺腺癌的療效與安全性。方法：將132例局部晚期肺腺癌患者隨機分為PP組與DP組，每組66例。PP組予以PEM+DDP(PP方案)進行治療，DP組予以多西他賽(DOC)+DDP(DP方案)治療，對比兩組患者近期療效與不良反應(yīng)。結(jié)果：PP組患者ORR及DCR分別為46.97%、93.94%，與DP組的42.42%、90.91%相比無顯著性差異(P>0.05)；PP組的PFS、MST分別為4.85個月、10.51個月，與DP組的4.64個月和9.81個月無明顯差異(P>0.05)；PP組的1年、2年生存率分別為42.42%、19.70%，與DP組的39.39%、16.67%無顯著性差異(P>0.05)；PP組的骨髓抑制及消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為19.70%、39.39%，顯著低于DP組的74.24%、75.76%(P<0.05)，且PP組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為1.52%，顯著低于DP組的33.33%(P<0.05)。結(jié)論：PEM或DOC聯(lián)合DDP(PP或DP方案)一線治療局部晚期肺腺癌均具有確切療效，但PP方案的近期療效及生存期更好，骨髓抑制反應(yīng)率顯著降低，化療安全性與耐受性較好。

肺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率以及死亡率均呈現(xiàn)全球增長趨勢，約有80%以上的肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中60%以上為肺腺癌。鉑類聯(lián)合第三代抗腫瘤藥物兩藥化療方案治療晚期肺腺癌具有顯著療效。培美曲塞(PEM)是一種新型抗代謝類抗腫瘤藥物，本研究分析了培美曲塞(PEM)聯(lián)合順鉑(DDP)方案(PP方案)一線治療局部晚期肺腺癌的臨床療效與化療副作用，并與DP方案進行比較。

資料與方法

1臨床資料選擇我院2011年1月至2014年6月住院接受治療的局部晚期肺腺癌患者132例，以隨機數(shù)字表法分為PP組與DP組，其中PP組66例(男38例，女28例)，年齡45～78歲，平均58.34±3.26歲；TNM臨床分期：23例ⅢB期，43例Ⅳ期。DP組66例(男41例，女27例)，年齡42～80歲，平均57.62±3.73歲；TNM臨床分期：26例ⅢB期，40例Ⅳ期。兩組患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理組織學(xué)或者細胞學(xué)檢查確診為肺腺癌，AJCC2002分期標(biāo)準(zhǔn)判斷為晚期(ⅢB～Ⅳ期)；②患者均未接受任何手術(shù)治療、分子靶向治療或放化療等抗癌治療手段；③預(yù)計生存時間均>3個月；④至少具有1個直徑≥1cm的客觀病灶；④預(yù)計生存期>6個月；⑤Karnofsky (KPS)評分>60分；⑥治療前肝腎功能、血常規(guī)及心電圖檢查基本正常；⑧患者均自愿并簽署了知情同意書。也符合排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期靶向藥物、手術(shù)或放化療史者；②具有化療禁忌證以及合并活動性感染患者；③合并癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；④處于妊娠期或哺乳期婦女；⑤合并其他惡性腫瘤患者。并在性別、年齡、TNM臨床分期等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1化療方案：①PP組予以PP方案一線化療，即：PEM 500mg/m2+100ml生理鹽水靜脈滴注，控制在10～30min內(nèi)滴完，d1；DDP 75mg/m2靜脈滴注，d1～d3；21d為1個化療周期，連續(xù)化療≥3個周期。②DP組予以DP方案一線化療，即：DOC 75mg/m2靜脈滴注，d1；予以DDP 75mg/m2靜脈滴注，d1～d3；21d為1個化療周期，連續(xù)化療≥3個周期。

2.2預(yù)處理與對癥處理：①PP組：在PEM用藥前1周，予以維生素B12肌肉注射，1000μg/次，每3個周期給藥1次；并予以葉酸口服，400μg/d，持續(xù)用藥直至PEM用藥結(jié)束后第3周；于化療前1d、當(dāng)天以及療程結(jié)束后1d予以地塞米松口服，3.75mg/次，2次/d；在靜脈滴注DDP時，常規(guī)予以水化以及利尿處理。②DP組：在DOC用藥前1d、當(dāng)天以及療程結(jié)束后1d予以地塞米松口服，7.5mg/次，2次/d；治療當(dāng)天應(yīng)用DOC前30min，予以地塞米松10mg靜脈注射，予以400mg甲氰咪胍靜脈滴注，予以12.5mg異丙嗪肌肉注射，以預(yù)防發(fā)生過敏反應(yīng)。③對癥處理：兩組化療前均予以5-HT3受體拮抗劑，以預(yù)防發(fā)生嘔吐反應(yīng)。常規(guī)予以保肝、補液等對癥處理，對于≥Ⅲ度骨髓抑制者，予以皮下注射重組人粒細胞刺激因子。

3觀察指標(biāo)分別于化療前及化療療程結(jié)束后，觀察血液生化、血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、肺部影像學(xué)(CT、X線片或B超等)、臨床表現(xiàn)改善情況。

4評價項目及標(biāo)準(zhǔn)

4.1近期療效根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價近期療效，根據(jù)病灶直徑、有無新病灶及療效維持情況，分為完全緩解(CR)、部分緩解(SD)穩(wěn)定(SD)與進展(PD)四個等級，計算客觀有效率[(ORR)=(CR+PR)/66×100%]以及疾病控制率[(DCR)=(CR+PR+SD)/66×100%]。

4.2生存情況：統(tǒng)計無進展生存期(PFS)：首次用藥直至腫瘤進展時間；中位生存期(MST)：首次用藥直至死亡或者末次隨訪。

4.3 化療副作用：采用美國國立腫瘤研究所(NCI)制定的抗癌藥物急性和亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)3.0版(CTCA3.0)進行化療副作用評價，分為0～Ⅳ級。

結(jié)　果

1兩組患者近期療效比較見表1。PP組共完成化療周期332個，平均5.03個(3～8個)；DP組完成326個周期，平均4.94個(3～7個)。PP組的ORR及DCR率均較DP組顯著提高(P<0.05)。

表1　 兩組近期療效比較(n)

2兩組患者生存情況比較兩組患者均隨訪6～36個月，PP組的PFS為4.85個月，MST為10.51個月，1年、2年生存率分別為42.42%(28/66)、19.70%(13/66)；DP組的PFS為4.64個月，MST為9.81個月，1年、2年生存率分別為39.39%(26/66)、16.67%(11/66)。PP組的PFS、MST較DP組有所延長，但組間無明顯差異(P>0.05)；PP組的1年、2年生存率較DP組有所提高，但比較無明顯差異(χ2=0.085,0.138，P>0.05)。

3兩組患者不良反應(yīng)比較見表2。兩組患者均無化療相關(guān)性死亡病例，均無心腎功能損害、體液潴留以及過敏反應(yīng)，主要副作用表現(xiàn)為消化道反應(yīng)以及骨髓抑制，且以Ⅰ～Ⅱ度副作用為主。PP組的骨髓抑制發(fā)生率及消化道反應(yīng)率顯著低于DP組(χ2=57.542,25.609，P<0.01)，且PP組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率顯著低于DP組(χ2=32.986，P<0.01)，其他副作用發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)。

表2　兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

注：* 與DP組比較，P<0.05

討　論

肺腺癌是一種較為常見也是病情較為嚴(yán)重的NSCLC，由于其起病隱匿，缺乏特異性臨床癥狀，大部分患者在確診時已經(jīng)處于晚期(ⅢB～Ⅳ期)，約有40%～50%的肺腺癌患者已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶，喪失手術(shù)治療機會，臨床預(yù)后較差。以化療為主的綜合治療方案是目前臨床治療晚期肺腺癌的主要手段，能夠在一定程度上延長患者的生存期，并提高其生活質(zhì)量，但傳統(tǒng)化療方案的有效率僅為20%～40%左右，療效有待提高[1]。

鉑類是臨床各類惡性腫瘤化療的常用化療藥物之一，由于DDP與多種抗腫瘤藥物之間無交叉耐藥性作用，故常作用各類化療方案的基礎(chǔ)抗癌藥物而廣泛應(yīng)用于各類惡性腫瘤的化療[2]。單用DDP治療惡性腫瘤的有效率可達到16%～20%左右，與其他抗腫瘤藥物二聯(lián)用藥能夠明顯提高治療有效率以及生存率，但三聯(lián)用藥對于療效并無明顯增加，反而會導(dǎo)致化療副作用增加[3]。因此，以DDP為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代抗腫瘤藥物的二聯(lián)化療方案已成為臨床治療NSCLC的一線化療方案。DOC是一種半合成紫彬醇類抗腫瘤藥物，具有廣譜抗癌活性，一線和二線化療治療NSCLC均具有良好的療效。臨床研究顯示：DOC單藥一線治療NSCLC的總有效率可達32%～39%左右，與DDP聯(lián)合具有療效疊加或協(xié)同作用，一線治療晚期NSCLC的總有效率可達25%～47%[4]。但DOC與DDP均具有較大的毒副作用，兩藥聯(lián)用雖然能夠有效提高臨床獲益，但毒副作用將明顯增加，主要表現(xiàn)在消化道反應(yīng)以及骨髓抑制方面。國內(nèi)外諸多Ⅱ期以及Ⅲ期臨床研究表明，DP方案治療晚期NSCLC的Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率可達75.0%～85.5%左右[5]。而晚期肺腺癌多見于中老年人群，對于Ⅲ～Ⅳ級副作用的耐受性較低，容易影響化療方案的實施，進而導(dǎo)致化療效果降低。

PEM是一種新型多靶點抗葉酸抗代謝類藥物，通過細胞DNA復(fù)制過程中的葉酸代謝途徑產(chǎn)生干擾作用，從而發(fā)揮抗癌作用。其主要作用機制為抑制嘧啶及嘌呤合成過程中所需的多種酶類，從而阻斷細胞分裂，使細胞周期停滯于S期，從而阻斷腫瘤細胞DNA或者RNA的合成，有效抑制細胞的生長和增殖分化[6]。已有諸多研究證實：PEM對于初治NSCLC具有顯著療效，單藥治療的總有效率可達16%～23%左右，與DDP聯(lián)用的有效率可達39%～45%左右，療效與DP方案較為接近[7]。本研究中，PP組應(yīng)用PEM+DDP方案(PP方案)化療，ORR為46.97%，DCR為93.94%，PFS為4.85個月，MST為10.51個月，1年、2年生存率分別為42.42%、19.70%。林勇斌等[1]對老年晚期肺腺癌患者應(yīng)用PP方案治療，ORR率達42.5%，中位疾病進展時間為4.6個月，MST為12.8個月，1年生存率為56.8%，與本研究報道結(jié)果接近。本研究中DP組的ORR為42.42%，DCR為90.91%，與PP組較為接近，PFS及MST分別為4.64個月和9.81個月，略短于PP組，但并無顯著性差異，1年、2年生存率分別為39.39%、16.67%，亦與PP組無顯著性差異。證實PP方案用于局部晚期肺腺癌的一線治療與DP方案療效相當(dāng)，但PP組的近期療效有一定的提高，且生存期有所延長。藥代動力學(xué)研究顯示：PEM在人體內(nèi)具有快速分布相以及清除相，給藥后能夠快速起效，且在24h內(nèi)即有70%～90%的藥物成分能夠以原藥的形式經(jīng)尿路排泄，藥物蓄積作用較低，物副作用更少[8]。骨髓抑制以及消化道反應(yīng)是PEM的主要副作用，還存在皮疹、黏膜炎等副作用，但予以維生素B12、葉酸以及激素等進行預(yù)處理或者對癥處理可明顯減少、減輕，提高患者的化療耐受性。Weiss等[9]研究資料顯示：PEM+DDP(PP)方案治療>70歲NSCLC的生存期較DOC+DDP方案(DP)治療有所延長，雖經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較無顯著性差異，與本研究結(jié)果一致，但PP方案的粒細胞減少性發(fā)熱以及副作用相關(guān)性中斷治療明顯減少，提示PP方案的化療副作用更輕、更少。本研究結(jié)果顯示：PP組與DP組均未發(fā)生心腎功能損害、體液潴留以及過敏反應(yīng)，而PP組的骨髓抑制及消化道反應(yīng)發(fā)生率分別為19.70%、39.39%，較DP組的74.24%、75.76%顯著降低。此外，PP組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率僅為1.52%，顯著低于DP組的33.33%，與陳傳軍等[10]報道一致，進一步證實PP方案的化療副作用少于DP方案，患者的耐受性更好。

[1] 林勇斌,梁穎,李明毅，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療老年晚期肺腺癌臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(4):297-299.

[2] 曾赟,夏國豪,蔣峰，等.培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑一線治療Ⅲb/Ⅳ期肺腺癌臨床分析[J].同濟大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,33(1):88-93.

[3] 鄧文霞,汪金云.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志,2014, (12):1589-1591.

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[10] 陳傳軍,陳育生,呂亞莉.培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的隨機對照研究[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2011,17(5):3212-3213.

(收稿：2015-04-20)

R734.2

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2015.09.017

主題詞 肺腫瘤/藥物療法順鉑/治療應(yīng)用抗腫瘤聯(lián)合化療方案 @培美曲塞