NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹Meta分析

熊 瀟石春蕊王亞婷吳 瑾

NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹Meta分析

熊 瀟1石春蕊2?王亞婷1吳 瑾2

目的： 評(píng)價(jià)NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效。方法： 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、Web of Science、EMbase、萬(wàn)方、CNKI和CBM，查找NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限從建庫(kù)至2014年10月。由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果： 納入4個(gè)RCT，共341例患者。Meta分析結(jié)果顯示，NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹有效率顯著高于單純使用抗組胺藥，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論： 與單用抗組胺藥相比，NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥具有更好的療效，但目前納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，需要進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

慢性蕁麻疹； 紫外線； 系統(tǒng)評(píng)價(jià)； Meta分析； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

慢性自發(fā)性蕁麻疹定義為自發(fā)風(fēng)團(tuán)和/或伴發(fā)血管神經(jīng)性水腫超過(guò)6周及以上者，1運(yùn)用NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療可以提高療效，但目前尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。鑒此，本研究按照循證醫(yī)學(xué)的研究方法，探討這一治療方案的臨床有效性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），文種不限。

1.1.2研究對(duì)象 慢性自發(fā)性蕁麻疹診斷符合EAACI/GA2LEN/EDF指南1診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、種族不限，無(wú)其他過(guò)敏性疾病。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組：NB-UVB與常規(guī)抗組胺藥物聯(lián)用；對(duì)照組：EAACI/GAZLEN/EDF指南中提到的各種常規(guī)抗組胺藥物治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為有效率和蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分（UAS），次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦、哺乳期婦女，其他類(lèi)型蕁麻疹患者；②合并有其他疾病如濕疹、腎炎、慢性肝炎、結(jié)締組織病等；③系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；④與其他非藥物治療聯(lián)用如音樂(lè)治療等。

1.2檢索策略 電子檢索 CBM、CNKI、萬(wàn)方、PubMed、EMBASE、web of science和Cochrane Library。為防止漏檢，中文檢索詞為蕁麻疹、風(fēng)疹塊、癮疹，紫外線、紫外光、紫外。英文檢索詞為ultraviolet Phototherapy，urticaria、hives等。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2014年10月16日。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正納入。兩名研究者交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)，如遇分歧經(jīng)課題組第三人討論解決。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane Review Handbook 5.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具包括6項(xiàng)2：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。兩位評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定則通過(guò)課題組第三人討論解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如各研究結(jié)果間異質(zhì)性過(guò)大，則行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1230篇。通過(guò)閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1226篇，最終納入4個(gè)RCT，3-6共341例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2研究特征 見(jiàn)表1。

2.2.1研究類(lèi)型 納入研究均為單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究地點(diǎn)為土耳其、中國(guó)。

2.2.2研究對(duì)象 4個(gè)研究中有2個(gè)研究3，5沒(méi)有交代納入病例來(lái)源，其余均為門(mén)診和/或住院成人病例。

2.2.3結(jié)局指標(biāo) 4篇納入文獻(xiàn)中無(wú)共同結(jié)局指標(biāo)，其中2篇納入研究3，4采用總癥狀積分（TSS），按4級(jí)評(píng)分法來(lái)觀察患者瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)數(shù)目與大小以及改善時(shí)間，采用減分率 SSRI=（治療前 TSS-治療后TSS）/治療前TSS×100%。1篇采用UAS和平均視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）。5篇采用治愈、好轉(zhuǎn)、無(wú)效來(lái)判定療效。63篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)情況。3，5，6

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表2。僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了具體隨機(jī)方法和實(shí)施了測(cè)量者單盲，3篇文獻(xiàn)未提及分配隱藏。3-62篇文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪情況，3篇文獻(xiàn)交待了基線情況和可比性。3-5

2.4有效率比較

2.4.1總有效率 對(duì)納入的3篇文獻(xiàn)3，4，6首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I2=0%）。故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥治療慢性自發(fā)性蕁麻疹有效率顯著高于單用抗組胺藥［OR=9.60，95% CI（4.45，20.74），P＜0.00001］（圖2）。

圖2　兩組有效率比較的Meta分析

2.4.2敏感性分析 有一項(xiàng)研究中試驗(yàn)組6未告知紫外線波長(zhǎng)，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，Meta分析結(jié)果顯示OR=11.93，95%CI（4.96，28.70），P＜0.00001（圖3）。

圖3　敏感性分析

2.5不良反應(yīng) 納入的4項(xiàng)研究中3篇報(bào)告了關(guān)于NB-UVB照射的不良反應(yīng)事件。3，5，6具體見(jiàn)表3。

2.6發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 漏斗圖分析結(jié)果顯示，研究分布不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚或方法學(xué)質(zhì)量低下，其原因可能與納入試驗(yàn)的樣本量小有關(guān)（圖4）。

圖4　發(fā)表偏倚分析

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3　納入研究中不良反應(yīng)的描述

3　討論

慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病涉及到許多炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和化學(xué)遞質(zhì)，它們互相牽制，互相影響，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，IgE與肥大細(xì)胞表面受體結(jié)合，激活肥大細(xì)胞釋放組胺是主要的病理機(jī)制。而紫外線可減少真皮上層肥大細(xì)胞的數(shù)量，這可能是選擇紫外線治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的最直接依據(jù)。盡管目前已知紫外線可通過(guò)誘發(fā)多種免疫抑制因子和抗炎性細(xì)胞因子起到治療作用，但NBUVB治療蕁麻疹的確切機(jī)制和療效還不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道NB-UVB可明顯減少肥大細(xì)胞脫顆粒時(shí)前炎性細(xì)胞因子的釋放，通過(guò)誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的凋亡而減少皮膚組織中肥大細(xì)胞的數(shù)量，7，8能夠直接誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制朗格漢斯細(xì)胞的數(shù)量和功能，降低其活性，抑制免疫反應(yīng)；還可抑制淋巴細(xì)胞的增殖，降低IL-2、IL-10、TNF-γ的產(chǎn)生。7

我們采用嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入341例患者，Meta分析結(jié)果顯示，NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥相比單用抗組胺藥具有更高的有效率，更輕的不良反應(yīng)，且各研究間異質(zhì)性均在可接受范圍內(nèi)。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量偏低，該結(jié)果仍應(yīng)謹(jǐn)慎看待。在納入的研究中，Engin B5研究報(bào)道該治療方案對(duì)自體血清皮膚試驗(yàn)（ASST）陽(yáng)性與否的治療反應(yīng)無(wú)明顯差異。屈雨糧6的研究未明確告知紫外線波長(zhǎng)，且無(wú)法聯(lián)系到作者，我們最后將其納入并進(jìn)行了敏感性分析（圖3），不難看出是否納入該篇文獻(xiàn)研究，Meta分析結(jié)果均具有穩(wěn)定性。在評(píng)估病情方面，僅一項(xiàng)研究5采用指南推薦的蕁麻疹病情活動(dòng)評(píng)分（UAS）來(lái)評(píng)估病情。我們還注意到，在納入研究中診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)很不統(tǒng)一，有的采用皮膚學(xué)專(zhuān)著，有的采用中華皮膚學(xué)分會(huì)診療指南，有的則未描述診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而增加了各研究結(jié)果間的異質(zhì)性和選擇性偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)性。

從研究報(bào)告的質(zhì)量看，我們建議應(yīng)該加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量：①對(duì)受試人群應(yīng)該盡量采用統(tǒng)一的國(guó)際指南或診療標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步細(xì)化合理的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；②試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線資料應(yīng)該完整的在報(bào)告中體現(xiàn)，包括統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法和表格；③要重視雙盲法的運(yùn)用，對(duì)受試者、測(cè)量者和醫(yī)生都可以運(yùn)用盲法，以提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量；④應(yīng)統(tǒng)一采用國(guó)際最新指南推薦的蕁麻疹病情活動(dòng)評(píng)分（UAS）和生活質(zhì)量進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完整報(bào)道原始數(shù)據(jù)，以便今后進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析。另外，應(yīng)該設(shè)立較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪期，因?yàn)槁宰园l(fā)性蕁麻疹容易反復(fù)發(fā)作，觀察時(shí)間足夠長(zhǎng)，才能明確藥物的臨床療效和觀察更多的不良反應(yīng)情況。

綜上所述，研究結(jié)果顯示，相對(duì)于單一抗組胺藥物治療，NB-UVB聯(lián)合抗組胺藥的療效較好且不良反應(yīng)輕。但是由于此次納入研究的數(shù)量和質(zhì)量所限，需要謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)果。因此，我們期待將來(lái)有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這一方案治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的有效性和安全性。

1 Zuberbier T，Aberer W，Asero R，et al.The EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO Guideline for the definition，classification，diagnosis，andmanagementof urticaria：the2013 revision and update.Allergy，2014，69（7）：868-887.

2李靜，李幼平.不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià).中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8（9）：742-743.

3左付國(guó)，沈鳳，范晴，等.窄譜中波紫外線聯(lián)合咪唑斯汀治療慢性特發(fā)性蕁麻疹的療效觀察.臨床皮膚科雜志，2011，40（8）：504-506.

4趙文青.窄譜中波紫外線聯(lián)合地氯雷他定治療慢性蕁麻疹臨床療效觀察.中外健康文摘，2011，28（8）：113-113.

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6屈雨糧，翁樹(shù)秋，黃方力，等.口服賽庚啶加紫外線照射治療慢性蕁麻疹.廣后醫(yī)學(xué)，1991，4：64.

7 Sigmundsdottir H，Johnston A，Gudjonsson JE，et al.Narrowband-UVB irradiation decreases the production of pro-inflammatory cytokines by stimulated T cells.Arch Dermatol Res，2005，297（1）：39-42.

8 Szepietowski JC，Morita A，Tsuji T.Ultraviolet B inducesmast cell apoptosis：a hypotheticalmechanism of ultraviolet B treatment for uraemic pruritus.Med Hypotheses，2002，58（2）：167-170.

（收稿：2014-12-06 修回：2015-05-24）

Efficacy of NB-UVB combined w ith an tihistam ines on chronic spontaneous urticaria：a M eta-analysis

XIONG Xiao，SHIChun-rui，WANG Ya-ting，et al.the First Clinical Medicine College，Lanzhou，730000

Objective：To assess the efficacy of NB-UVB combined with antihistamines in the treatment of the patientswith chronic spontaneous urticaria（CSU）.Methods：The database（PubMed，the Cochrane Library，SCI，EMbase，WangFa，CNKI and CBM）was searched to retrieve randomized controlled trials（RCTs）of NB-UVB combined with antihistamines in the treatmentof CSU from the timeof the data establishment to October，2014.According to the inclusion and exclusion criteria，the literatureswere screened，extracted data and evaluated by two reviewers independently.The Meta-analysiswas performed through RevMan 5.3 software.Results：Four RCTs involving 341 patients were included.The results of Meta-analysis showed that the effective rate of NB-UVB combined with antihistamines was higher than that of antihistamines alone with a significant difference.Conclusion：NB-UVB combined with antihistamines ismore effective than antihistaminesmonotherapy.However，well-designed RCTs with more samples are needed to verify the efficacy.

chronic urticaria；ultraviolet；systematic review；Meta-analysis；randomized controlled trial

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州，730000

2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科，甘肅蘭州，730000