115例蕈樣肉芽腫臨床病理分析

秦國(guó)敬張福仁盧憲梅?周桂芝陳聲利陳學(xué)超王建文劉永霞

115例蕈樣肉芽腫臨床病理分析

秦國(guó)敬1，2#張福仁1盧憲梅1?周桂芝1陳聲利1陳學(xué)超1王建文1劉永霞1

回顧性分析1987年至2014年6月在我院經(jīng)臨床和病理確診的115例蕈樣肉芽腫患者的臨床資料?；颊咂骄l(fā)病年齡39.03±18.10歲，平均確診年齡43.99±16.83歲，發(fā)病到確診時(shí)間間隔4周～30年，平均4.92年。93.04%的患者皮損累及全身多個(gè)部位，非曝光部位更多見(jiàn)。組織病理顯示87.83%出現(xiàn)親表皮現(xiàn)象，78.26%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞異型。免疫組化顯示：腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)呈T輔助細(xì)胞標(biāo)記，個(gè)別標(biāo)記T細(xì)胞毒性細(xì)胞。35.65%的病例曾被誤診。早期干預(yù)性治療多能使病情緩解或臨床治愈。

蕈樣肉芽腫； 臨床病理分析

蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型。皮損呈持續(xù)性或進(jìn)行性加重，臨床歷經(jīng)斑片期、斑塊期及腫瘤期。由于MF臨床表現(xiàn)多樣，尤其是MF斑片期，其組織病理學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似于炎癥性皮膚病，因此容易誤診、漏診，造成診療延遲。本研究主要分析115例我院確診的蕈樣肉芽腫患者的皮損形態(tài)、病理表現(xiàn)及診療情況，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 選取1987年至2014年6月在我院就診，經(jīng)臨床和病理確診并有完整資料的115例MF及其變異型患者。其中斑片期82例、斑塊期18例、腫瘤期15例（含紅皮病型4例）。男76例、女39例。

1.2方法 回顧性分析患者的發(fā)病年齡、確診年齡、皮損特征、誤診情況、病理表現(xiàn)及治療等。

免疫組織化學(xué)檢測(cè)：101例患者標(biāo)本采用SP法行免疫組化染色，所用 CD2、CD3、CD4、CD45RO、CD8、CD30、CD56、CD1a、CD68抗體及試劑均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：用SPSS 17.0軟件，計(jì)算患者發(fā)病年齡、確診年齡、發(fā)病到確診時(shí)間等。

2　結(jié)果

2.1一般資料 患者的發(fā)病年齡2～79.50歲，平均年齡39.03±18.10歲，男性平均41.97±18.92歲，女性平均33.31±15.01歲；發(fā)病年齡小于20歲患者有18例（15.65%）。確診年齡14～81歲，平均年齡43.99± 16.83歲，男性平均46.20±17.80歲，女性平均39.69± 14.00歲。發(fā)病到確診時(shí)間間隔4周～30年，平均4.92年。男女比例約為1.95∶1。

2.2臨床和組織病理表現(xiàn)

2.2.1臨床表現(xiàn) 本組患者均無(wú)明顯系統(tǒng)性表現(xiàn)，生命體征正常。皮損通常表現(xiàn)為鱗屑性斑片、斑塊、丘疹、結(jié)節(jié)、苔蘚樣變等。皮損顏色為淺色、淡紅色、紅色、紫紅色和褐色。皮損的形態(tài)表現(xiàn)為圓形、指狀、地圖形、環(huán)形等。也有皮損表現(xiàn)特殊，如累及頭部引起彌漫性脫發(fā)4例；皮膚松弛4例，3例為肉芽腫性損害；魚(yú)鱗病樣改變4例，其中3例僅表現(xiàn)為魚(yú)鱗病樣；色素減退、色素沉著5例，其中3例僅表現(xiàn)為色素減退（淺色斑或斑片），1例僅表現(xiàn)為色素沉著；血管萎縮性皮膚異色癥樣改變4例；色素性紫癜樣改變2例；其中1例患者軀干、四肢呈現(xiàn)多形性皮損，包括色素減退斑、色素沉著斑，雙上臂內(nèi)側(cè)見(jiàn)肉芽腫性損害和皮膚松弛性改變及紫癜樣改變，雙脛前為魚(yú)鱗病樣改變，另見(jiàn)散在紅色丘疹性損害（圖1）。

圖1　MF臨床皮損呈多形性

發(fā)病部位：?jiǎn)伟l(fā)皮損8例，其余107例均為泛發(fā)。累及最多的部位為軀干、臀部，最少的部位為頭面部及掌跖。

自覺(jué)癥狀：不同程度瘙癢43例，麻木3例，疼痛4例，無(wú)明顯癥狀 24例（20.87%），癥狀不明 41例（35.65%）。

誤診情況：誤診為其他疾病的44例（38.26%），包括濕疹、銀屑病、玫瑰糠疹、麻風(fēng)、魚(yú)鱗病等。其中誤診最多的是濕疹。診斷延遲：16例患者具有明確診斷延遲，延遲時(shí)間為1～15年，平均延遲5.56年。

2.2.2皮損組織病理學(xué)表現(xiàn) 表現(xiàn)親表皮現(xiàn)象101例（87.83%）、Pautrier微膿腫34例（29.57%），界面淋巴細(xì)胞線狀排列12例（10.43%）、真皮乳頭膠原纖維增粗26例（22.61%）、真皮淺層苔蘚樣浸潤(rùn)68例（59.13%）、淋巴細(xì)胞異型90例（78.26%）、累及毛囊19例（16.52%）、累及汗腺26例（22.61%）。伴嗜酸粒細(xì)胞22例（19.13%），其中伴漿細(xì)胞4例，伴嗜中性粒細(xì)胞1例。

免疫組化結(jié)果：淋巴細(xì)胞主要是 T輔助細(xì)胞（Th）標(biāo)記。陽(yáng)性標(biāo)記包括CD45RO、CD4、CD3、CD2；CD8陽(yáng)性細(xì)胞大部分于真皮內(nèi)少量分布，個(gè)別病例表皮內(nèi)淋巴細(xì)胞以CD8陽(yáng)性為主，多見(jiàn)于色素減退性MF（圖2）；CD1a陽(yáng)性多見(jiàn)于斑片期；CD68陽(yáng)性細(xì)胞增多主要見(jiàn)于肉芽腫性損害和肉芽腫性皮膚松弛及間質(zhì)性MF中；部分腫瘤期MF表達(dá)CD30，部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD56、TIA、粒酶B及穿孔素。

特殊組織病理學(xué)表現(xiàn)：肉芽腫性皮膚松弛4例，肉芽腫性MF 3例，嗜毛囊性MF 3例（圖3、4），間質(zhì)性MF 1例。

2.2.3治療及轉(zhuǎn)歸 絕大多數(shù)患者為門(mén)診治療，外用糖皮質(zhì)激素乳膏、維A酸軟膏、氮芥搽劑等，病情多能得到緩解。住院患者17例，11例斑片期MF患者采取外用糖皮質(zhì)激素乳膏、維A酸軟膏，并口服轉(zhuǎn)移因子、雷公藤多苷、阿維A膠囊等，其中8例除外用及口服以上藥物外，還使用補(bǔ)骨脂素加長(zhǎng)波紫外線（PUVA）或窄波中波紫外線（NB-UVB）照射，病情緩解，部分皮損消退后出院；門(mén)診治療3例斑片期患者，采用肌注γ干擾素，每次200～300萬(wàn)U，，每周2～3次，病情好轉(zhuǎn)后改為每周肌注200萬(wàn)U，同時(shí)聯(lián)合阿維A 30～60 mg/d，口服，并配合外用復(fù)方氮芥擦劑，其中2例在治療6周后大部分皮損消退，因注射γ干擾素發(fā)熱，服阿維A口唇皸裂難忍，故停用干擾素和阿維A，改內(nèi)服甲氨蝶呤15 mg/次，每周1次，并口服潑尼松30～40mg/d，1個(gè)月后皮損全消，甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素逐漸減量維持3個(gè)月，病情一直保持穩(wěn)定。5例斑塊期患者通過(guò)長(zhǎng)期局部外用維A酸軟膏及間斷外用糖皮質(zhì)激素乳膏等，病情好轉(zhuǎn)。6例腫瘤期患者中，5例給予聯(lián)合化療，初始效果較好，后期病情惡化，3例因該病死亡；1例主要口服阿維A膠囊，1個(gè)月后效果不佳，自動(dòng)出院。其他腫瘤期患者于外院治療，用藥不詳。1例斑片期患者于外院行全身淺層X(jué)照射治療，緩解1年后復(fù)發(fā)。

隨訪：48例患者仍在隨訪，平均隨訪時(shí)間1.84年，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間7年。44例斑片期患者中，4例皮疹完全消退；18例病情減輕；20例患者皮疹未進(jìn)一步發(fā)展；2例病情加重，皮損面積明顯擴(kuò)大，顏色加深變?yōu)榘导t色。4例斑塊期患者病情減輕。腫瘤期4例患者死亡，其中1例因年齡過(guò)大患其他疾病去世，其余3例死于該病，63例失訪。

圖2　色素減退性MF

圖3　毛囊性MF皮損

圖4　毛囊性MF病理及免疫組化

3　討論

MF是一種親表皮性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其特征為輔助T細(xì)胞增生、異型性，少部分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。病變初始可為多形性，如斑疹、斑丘疹、斑片，后逐漸發(fā)展為浸潤(rùn)性斑塊、結(jié)節(jié)及腫瘤性損害，晚期可累及淋巴結(jié)、內(nèi)臟等。皮損的病理改變：早期為不伴海綿水腫的淋巴細(xì)胞親表皮性及真皮淺層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴淋巴細(xì)胞不同程度的異型；斑塊期可見(jiàn)Pautrier微膿腫及真皮內(nèi)異型淋巴細(xì)胞（MF細(xì)胞）帶狀浸潤(rùn)；腫瘤期伴或不伴Pautrier微膿腫，真皮腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，可達(dá)脂肪層。免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞主要是T輔助細(xì)胞，個(gè)別表達(dá)T細(xì)胞毒性細(xì)胞。MF腫瘤期易與其他非何杰金氏淋巴瘤混淆，臨床病理密切結(jié)合輔以免疫組化，必要時(shí)TCR基因重排可明確診斷。

MF國(guó)外報(bào)道平均確診年齡為55～60歲。1-4劉潔等5對(duì)51例住院MF患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，平均確診年齡為44.24±2.05歲。本研究平均確診年齡為43.99± 16.83歲。平均確診年齡較國(guó)外報(bào)道偏小，男性平均確診年齡較女性大。發(fā)病年齡大于50歲者比率較以往報(bào)道偏少。Zackheim等6報(bào)道發(fā)病年齡大于50歲者占75%，Lapshing等4報(bào)道為60%，劉潔等5報(bào)道為41%。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡大于50歲者占38.26%（44/115）。男女比例與以往報(bào)道相吻合。國(guó)外報(bào)道男女比例為1.1～2.0∶1，1-3，6劉潔等5報(bào)道為1.32∶1，本研究男女比例為1.95∶1。

本組病例皮膚病理學(xué)發(fā)現(xiàn)87.83%出現(xiàn)親表皮現(xiàn)象，78.26%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞異型。免疫組化顯示浸潤(rùn)淋巴樣細(xì)胞表達(dá)為T(mén)輔助細(xì)胞/記憶性淋巴細(xì)胞（CD3，CD4，CD5，CD45RO），僅少量散在分布的細(xì)胞毒T細(xì)胞（如，色素減退性MF可見(jiàn)散在CD8細(xì)胞表型的表達(dá)）。但除典型病理學(xué)表現(xiàn)外，可見(jiàn)膠原纖維間較多淋巴細(xì)胞及CD68+的組織細(xì)胞伴黏液物質(zhì)沉積的間質(zhì)性MF、毛囊受侵或破壞的嗜毛囊性MF、伴肉芽腫形成的肉芽腫性MF及肉芽腫性皮膚松弛等。部分腫瘤期MF的腫瘤細(xì)胞尚表達(dá)CD30，提示腫瘤細(xì)胞的大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，為預(yù)后差的表現(xiàn)。此外，腫瘤期MF也可部分表達(dá)細(xì)胞毒性標(biāo)志，如CD56、穿孔素、粒酶B、TIA等。

本次研究發(fā)現(xiàn)延遲診斷（從發(fā)病到確診）的時(shí)間間隔為4周～30年，平均4.92年。延遲診斷包括診斷延遲和患者就診延遲。

分析就診延遲的原因：①患者的就診意識(shí)不強(qiáng)。②自行使用糖皮質(zhì)激素等藥物，有效地緩解早期癥狀。Zackheim8采用0.05%丙酸氯倍他索在79例斑片期MF患者皮損處使用，最終發(fā)現(xiàn)皮損小于10%的患者，完全緩解率為63%，部分緩解率為31%；皮損大于等于10%，完全緩解率及部分緩解率分別為25%和57%。外用糖皮質(zhì)激素療效確切，同時(shí)也成為就診延遲的重要原因。還有部分患者早期皮損位于非曝光區(qū)且無(wú)自覺(jué)癥狀，不影響生活質(zhì)量，也是延遲就診的原因。

診斷延遲的原因：①皮損常為多形性，故常誤診為其他皮膚病。劉潔等5報(bào)道早期有64.7%的患者誤診為其他疾病，其中29.4%誤診為濕疹。本研究，初次誤診率為38.26%，主要誤診為濕疹、銀屑病等。MF常伴劇烈頑固性瘙癢，但本研究中僅有37.39%具有不同程度的瘙癢，20.87%無(wú)明顯自覺(jué)癥狀。②MF早期病理學(xué)表現(xiàn)多缺乏特異性。③特殊類(lèi)型的MF會(huì)引起誤診率或漏診率增高，如間質(zhì)性MF、肉芽腫性MF、親毛囊性MF、親汗管性MF等。

臨床需要鑒別的疾病：（1）良性炎癥性疾?。喊詽裾?、銀屑病、玫瑰糠疹等。（2）色素減退性疾病：MF常表現(xiàn)為色素減退斑，可類(lèi)似花斑癬、白色糠疹、白癜風(fēng)、炎癥后色素減退等皮損，表現(xiàn)為淺色斑輕微干燥或伴有輕度萎縮。兒童、青少年多見(jiàn)，Castano等9通過(guò)Meta分析顯示小兒的色素減退型MF占72.5%，而成年人僅為0.9%。本研究3例單純表現(xiàn)為色素減退斑的患者中2例為少年，與此報(bào)道相吻合。（3）魚(yú)鱗病：MF魚(yú)鱗病樣損害，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于魚(yú)鱗病。魚(yú)鱗病是一種以皮膚干燥，伴有魚(yú)鱗狀皮損為特征的遺傳性疾病，一般從小就有，皮損一般冬重夏輕。魚(yú)鱗病樣皮損可發(fā)生于某些系統(tǒng)性疾病，如淋巴肉瘤、蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓瘤等，也可發(fā)生于這些疾病的不同時(shí)期。若成年人突然發(fā)生魚(yú)鱗病樣皮損則需引起重視，仔細(xì)的查體、詳盡的病史及病理檢查，有助于鑒別診斷。（4）脫發(fā)為主要臨床表現(xiàn)的疾病：可見(jiàn)于親毛囊性MF（FMF）、毛囊黏蛋白病、扁平苔蘚、紅斑狼瘡、經(jīng)典型MF腫瘤期累及毛囊等。親毛囊性MF，瘙癢明顯，常合并斑禿，尤其是眉毛部位合并脫發(fā)的浸潤(rùn)性斑塊是一個(gè)普遍特征，病理表現(xiàn)異型淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)毛囊，常見(jiàn)毛囊破壞及黏蛋白沉積。（5）血管萎縮性皮膚異色癥，往往是某些皮膚病的一種表現(xiàn)，如皮肌炎、紅斑狼瘡、MF及其他淋巴瘤等。因此，需仔細(xì)查體，觀察是否有全身淺表淋巴結(jié)的腫大，是否出現(xiàn)肌力下降、肌肉酸痛等，以及抗核抗體等是否正常，組織病理學(xué)有無(wú)親表皮現(xiàn)象，有無(wú)淋巴細(xì)胞的異型，免疫組化證實(shí)單克隆性增生，狼瘡帶試驗(yàn)等，有利于鑒別。

病理需要鑒別的疾病：（1）良性炎癥性疾?。杭毙詽裾?、扁平苔蘚、硬化性萎縮性苔蘚等。急性濕疹時(shí)可見(jiàn)在顯著海綿水腫的基礎(chǔ)上出現(xiàn)淋巴細(xì)胞的移入，伴漿液性滲出及結(jié)痂，但淋巴細(xì)胞無(wú)異型。扁平苔蘚及硬化性萎縮性苔蘚，無(wú)親表皮現(xiàn)象，帶狀或片狀浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞為多克隆性，無(wú)細(xì)胞核異型，后者可見(jiàn)真皮淺層膠原纖維的均一化變。（2）肉芽腫表現(xiàn)的MF，主要是肉芽腫性MF（GMF）和肉芽腫型皮膚松弛癥（GSS）。當(dāng)出現(xiàn)肉芽腫改變時(shí)，易被誤診為炎性肉芽腫或感染性肉芽腫，尤其當(dāng)切片中MF組織病理特征不明顯時(shí)需要多部位取材，連續(xù)切片來(lái)判斷，免疫組化及T細(xì)胞受體基因重排檢測(cè)也有助于鑒別診斷。29此外與非感染性肉芽腫性皮膚病如結(jié)節(jié)病、網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤、多中心網(wǎng)狀細(xì)胞增生病以及環(huán)狀肉芽腫等相鑒別，結(jié)合臨床表現(xiàn)及組織病理特征不難區(qū)別。GMF尚需與GSS相鑒別。GMF與GSS不論在臨床或是組織病理學(xué)上均可有重疊。GMF患者皮損無(wú)好發(fā)部位，皮膚不松弛、下垂，而GSS患者皮損好發(fā)于腋窩和腹股溝，伴有皮膚松弛、下垂。組織病理中，GMF真皮內(nèi)巨細(xì)胞或肉芽腫的排列較不規(guī)則。而GSS的巨細(xì)胞常巨大，其中胞核達(dá)30-40個(gè)，可吞噬淋巴細(xì)胞和彈性纖維。（3）間質(zhì)性浸潤(rùn)的MF，需要與間質(zhì)性皮膚病相鑒別。11如間質(zhì)性環(huán)狀肉芽腫、伴較多炎癥細(xì)胞的局限性硬皮病、間質(zhì)性肉芽腫性藥物反應(yīng)以及白血病累及皮膚。通過(guò)結(jié)合臨床表現(xiàn)，是否具有服藥史、白血病病史，組織病理學(xué)上有無(wú)親表皮現(xiàn)象、Pautrier微膿腫、真皮乳頭纖維增生伴苔蘚樣浸潤(rùn)，多核巨細(xì)胞和黏蛋白沉積等，結(jié)合血液細(xì)胞學(xué)檢查等，可將MF與其他疾病較明確的區(qū)別開(kāi)。

在治療方面，從隨訪情況看早期仍然采用外用糖皮質(zhì)激素軟膏、維A酸軟膏、氮芥擦劑等，可使癥狀得到較長(zhǎng)時(shí)間緩解。有些病例單用光療或局部治療效果不著時(shí)，可將配合肌注干擾素、系統(tǒng)應(yīng)用維A酸、糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物（如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等）。本病大多數(shù)沒(méi)有進(jìn)展到斑塊或腫瘤期，而死于其他原因。1，12但有文獻(xiàn)報(bào)道有15%～20%的患者死于該病。13本研究發(fā)現(xiàn)在4例死亡患者中有3例死于該病，且均為腫瘤期。由此可見(jiàn)，MF斑片期、甚至斑塊期，給予一定的干預(yù)性治療，都能減輕患者的病情，延緩病程進(jìn)展。這進(jìn)一步說(shuō)明了MF早期診斷的重要性。因此，早期診斷，早期治療，可以有效提高患者的生存率。

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（收稿：2015-05-04 修回：2015-05-06）

·病例報(bào)告·

Clinicopathologic analyses of 115 patientswithmycosis fungoides

QIN Guo-jing，ZHANGFu-ren，LU Xian-mei，etal.Shandong Provincial Institute ofDermatology and Venereology，Provincial Academy ofMedical Science，Jinan，250022

The clinical data of115 patientswithmycosis fungoides from 1987 to 2014 were analyzed retrospectively.Themean age of onset and diagnosis were 39.03±18.10 years and 43.99±16.83 years.Themean interval from onset to diagnosis was 4.92 years.The lesions were all over the whole body in 93.04%patients. Pathological characteristics included epidermotropism（87.83%）and neoplastic T-lymphocytes（78.26%）. Immunohistochemistry showed that themost of tumor cellswere th cells and a few cells were cytotoxic T cell. 35.65%cases had beenmisdiagnosed.The treatmentwas effective for the early stage of MF.

mycosis fungoides；clinicopathology

1山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

2濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南，250062

#現(xiàn)工作單位：山東大學(xué)附屬濟(jì)南市中心醫(yī)院，250001