唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床觀察

楊 梅 李 綱* 譚 越 沈 婕 左 麗

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240）

唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床觀察

楊 梅 李 綱* 譚 越 沈 婕 左 麗

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240）

目的 觀察唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 唑來(lái)膦酸4 mg加入0.9%氯化鈉液100 mL靜脈滴注15 min，每4周給藥1次。對(duì)患者的骨痛、骨相關(guān)事件、生存質(zhì)量及藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中重度骨痛、骨轉(zhuǎn)移病灶、生活活動(dòng)能力的有效率分別為77.4%、69.1%、77.4%；不良反應(yīng)為發(fā)熱29例（35.8%），感冒樣癥狀23例（28.4%），低鈣血癥4例（4.9%），經(jīng)對(duì)癥治療后消失。結(jié)論 唑來(lái)膦酸在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌性骨痛時(shí)起到積極作用，可預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

唑來(lái)磷酸；乳腺癌；骨轉(zhuǎn)移；骨痛

晚期惡性腫瘤常出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以骨轉(zhuǎn)移最為多見(jiàn)[1]。隨著抗癌藥物及治療手段的發(fā)展，定期復(fù)查和早發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌患者生存期不斷延長(zhǎng)，患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。唑來(lái)膦酸為雙膦酸鹽類(lèi)藥物的第3代產(chǎn)物，具有環(huán)狀側(cè)鏈，抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收，改善患者生活質(zhì)量。本研究于2011年2月至2014年12月本科共收治乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者81例，均應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療，同時(shí)聯(lián)合化療、放療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、靶向治療或鎮(zhèn)痛治療等手段，現(xiàn)將研究報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：選用2011年2月至2014年12月本科共收治乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者81例，均為女性，年齡27～78歲，平均年齡（55.1±1.47）歲。80例患者經(jīng)病理診斷為乳腺癌，1例患者診斷為隱匿性乳腺癌，其中雙乳癌8例。全部病例均經(jīng)ECT加CT、MRI或X線明確有骨轉(zhuǎn)移。單純骨轉(zhuǎn)移者5例；包括骨病灶，轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目共2處者14例，共3處者17例，共4處者20例，共5處者12例，共6處者11例，共7處者1例，共8處者1例。其中除骨轉(zhuǎn)移外，轉(zhuǎn)移部位有肺、肝、腦、胸壁、淋巴結(jié)等。

表1　唑來(lái)膦酸治療前后骨痛變化（n）

表2　唑來(lái)膦酸治療前后骨轉(zhuǎn)移灶變化[n（%）]

1.2給藥方法：所有病例均應(yīng)用唑來(lái)膦酸治療。具體方法：唑來(lái)膦酸4 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，靜脈滴注15 min，28 d給藥1次。至少用藥2周期，用藥前后查血常規(guī)、肝腎功能、血鈣、心電圖及監(jiān)測(cè)體溫變化。對(duì)于有化療、放療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療、靶向治療指征的患者同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)治療。

1.3評(píng)估方法及觀察指標(biāo)

1.3.1骨痛：根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)字分級(jí)法（NRS）分級(jí)。數(shù)字分級(jí)法用0～10代表不同程度的疼痛，0為無(wú)痛，10為劇痛。疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為，0：無(wú)痛；1～3：輕度疼痛；4～6：中度疼痛；7～10：重度疼痛?；颊呔谥委熐?、治療每個(gè)周期進(jìn)行骨痛評(píng)分。

1.3.2骨相關(guān)事件（SREs）：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨骼病變、骨痛；病理性骨折；脊髓壓迫；骨轉(zhuǎn)移灶放療（因骨疼痛，或防治骨折，或防治脊髓壓迫）；骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展惡化；高鈣血癥等事件。每次用藥前對(duì)患者骨相關(guān)事件進(jìn)行評(píng)估。

1.3.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（顯效）：X線平片、CT、MRI、SPECT檢查均提示所有病灶消失，至少4周；部分緩解（有效）：溶骨性病灶的體積部分減少，或病灶再成骨鈣化，或腫瘤侵犯病灶的密度降低，至少4周；無(wú)變化（無(wú)效）：病灶無(wú)變化，病情無(wú)進(jìn)展；進(jìn)展：病灶增大或出現(xiàn)新的病灶[2]。

1.3.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：觀察治療前后血常規(guī)、肝腎功能、血鈣、心電圖及體溫變化。

1.3.5不良反應(yīng)：記錄與該藥相關(guān)的不良反應(yīng)，如流感樣癥狀、發(fā)熱、骨痛、關(guān)節(jié)痛、低鈣血癥、血清腎功能受損。

2　結(jié) 果

2.1唑來(lái)膦酸治療后骨痛比較，見(jiàn)表1。

2.2唑來(lái)膦酸治療前后骨相關(guān)事件（SREs）變化：本組81例患者中，就診時(shí)已出現(xiàn)病理性骨折患者13例，高鈣血癥4例，無(wú)脊髓壓迫表現(xiàn)。經(jīng)治療后未出現(xiàn)新的骨相關(guān)事件，且重度疼痛比例明顯下降，骨轉(zhuǎn)移灶放療12例。

2.3唑來(lái)膦酸治療前后骨轉(zhuǎn)移灶變化，見(jiàn)表2。

2.4唑來(lái)膦酸治療前后KPS 評(píng)分變化：本組81例患者唑來(lái)膦酸治療后KPS 評(píng)分（70.25±8.06）明顯高于治療前（52.42±14.5），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中就診時(shí)即因骨痛、病理性骨折影響生活質(zhì)量患者共31例，經(jīng)唑來(lái)膦酸、化放療、椎體成形術(shù)等手段治療后KPS評(píng)分升高24例，比例77.4%。

2.5唑來(lái)膦酸治療后不良反應(yīng)：81例病例中，出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)29例（35.8%），感冒樣癥狀23例（28.4%），低鈣血癥4例（4.9%）。

3　討 論

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移和受累部位，約占所有乳腺癌的70%[3]。轉(zhuǎn)移部位常見(jiàn)于椎體、骨盆、肋骨和股骨。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)并發(fā)癥包括骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件及生活質(zhì)量降低[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞釋放破骨細(xì)胞活性因子，刺激破骨細(xì)胞活躍吸收骨質(zhì)，導(dǎo)致骨溶解破壞，少部分還表現(xiàn)為成骨形式，臨床上可能出現(xiàn)骨痛、脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥等骨相關(guān)事件（SREs），從而影響患者的生活質(zhì)量，威脅患者生命[5]。因此，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者需要積極的治療，它的治療目標(biāo)是：緩解骨痛，改善生活質(zhì)量；防治骨相關(guān)事件；控制腫瘤，延長(zhǎng)生存期。

唑來(lái)膦酸為含氮的第3代雙膦酸，是一種特異性地作用于骨的雙膦酸化合物。它抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收?？赏ㄟ^(guò)抑制甲醛戊酸通路中的酶系，抑制類(lèi)異戊二烯的生物合成，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡[6]。唑來(lái)膦酸被美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)ASCO推薦為骨轉(zhuǎn)移瘤的一線治療藥物[7]。它不僅能抑制骨轉(zhuǎn)移癌患者再次發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，還能明顯減輕乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者骨轉(zhuǎn)移灶引起的骨痛并發(fā)癥[8]。

本組病例使用唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的中重度骨痛臨床有效率達(dá)77.4%，本組病例中乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者初診時(shí)出現(xiàn)中重度疼痛比例不高，部分患者為影像學(xué)診斷，應(yīng)用唑來(lái)膦酸后無(wú)明顯骨痛發(fā)生。對(duì)于發(fā)病時(shí)即伴骨痛，或影像學(xué)檢查提示病理性骨折患者，經(jīng)唑來(lái)膦酸及化放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、手術(shù)、止痛藥物等治療手段應(yīng)用后骨痛緩解明顯。不良反應(yīng)如發(fā)熱、流感樣癥狀比例較高，且對(duì)癥處理后緩解快，患者具有良好耐受性，未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害及血液學(xué)毒性，使用安全。

綜上所述，唑來(lái)膦酸在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌性骨痛時(shí)起到積極作用，可預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生。應(yīng)用綜合治療方法控制腫瘤，配合止痛藥物應(yīng)用減輕疼痛，可進(jìn)一步提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量。

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