替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入治療術中預防性應用研究

梁曉東，王子亮，李天曉，賀迎坤，趙同源，許崗勤，汪勇鋒，周騰飛，邵秋季

·神經(jīng)介入Neurointervention·

替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入治療術中預防性應用研究

梁曉東，王子亮，李天曉，賀迎坤，趙同源，許崗勤，汪勇鋒，周騰飛，邵秋季

目的探討替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入栓塞治療術中應用的安全性和有效性。方法回顧性分析2012年1月至2014年11月因顱內(nèi)動脈瘤破裂在河南省人民醫(yī)院接受介入栓塞治療且術中應用替羅非班患者的臨床資料。替羅非班應用方案：支架釋放前或單純彈簧圈栓塞完成時經(jīng)靜脈給予負荷劑量（8.0 μg/kg，3 min內(nèi)推注完畢），繼而維持劑量（0.1 μg·kg-1·min-1）至術后24 h，撤藥前2 h給予負荷劑量抗血小板口服藥物替換。觀察分析替羅非班相關顱內(nèi)出血和血栓栓塞事件。結果入組208例患者中支架輔助栓塞166例（79.81%），單純彈簧圈栓塞42例（20.19%）。替羅非班相關顱內(nèi)出血4例（1.92%，均發(fā)生在支架輔助栓塞隊列），其中術中3例（1.44%），術后1例（0.48%）；血栓栓塞事件6例（2.88%，支架輔助栓塞5例，單純彈簧圈栓塞1例），其中術中支架內(nèi)血栓形成1例（0.48%），術后維持用藥期間血栓栓塞相關癥狀5例（2.40%）。結論經(jīng)靜脈負荷劑量繼而維持劑量替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入栓塞治療術中預防性應用是安全、有效的。

替羅非班；顱內(nèi)動脈瘤；破裂；預防；抗血小板；出血；血栓栓塞

顱內(nèi)動脈瘤介入栓塞治療多采用電解脫彈簧圈及支架植入術［1-3］，血栓栓塞成為術后主要并發(fā)癥之一［4］，而動脈瘤破裂時血管痙攣、炎癥及凝血機制激活使血栓事件更易發(fā)生［5-7］，術中快速起效的抗血小板藥物就成為近年研究熱點。替羅非班是一種非肽類、可逆性血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有靜脈給藥后起效快、血漿半衰期短（約2 h）［8］、撤藥后、膜修復等優(yōu)點［10］，受到越來越多神經(jīng)介入醫(yī)師青睞。替羅非班在冠狀動脈成形術中應用的安全性和有效性已得到證實［11］，但在腦血管介入治療術中如何應用尚無統(tǒng)一標準。本文就負荷劑量繼而維持劑量替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入栓塞術中預防性應用的安全有效性進行回顧分析?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月至2014年11月在河南省人民醫(yī)院接受介入栓塞術且術中負荷劑量繼而維持劑量應用替羅非班的208例顱內(nèi)破裂動脈瘤患者臨床資料，其中男67例，女141例；平均年齡（56± 11）歲（16～81歲）；伴有高血壓病100例（48.08%），糖尿病13例（6.25%），高脂血癥5例（2.40%）。支架輔助栓塞166例（79.81%），單純彈簧圈栓塞42例（20.19%）。術前Hunt-Hess分級：Ⅰ級25例（12.02%），Ⅱ級90例（43.27%），Ⅲ級72例（34.62%），Ⅳ級21例（10.09%）。納入標準：①發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血至介入手術治療間隔時間≤1個月；②術中負荷劑量繼而維持劑量替羅非班應用者；③術前影像檢查證實顱內(nèi)動脈瘤破裂。排除標準：①術中血栓形成后急救性應用者；②術中應用抗血小板口服藥物者；③術后應用肝素者；④術前血小板計數(shù)＜90× 109/L；⑤嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30 ml/min）；⑥術前Hunt-Hess分級＞Ⅳ級。

1.2 介入手術治療過程及用藥方案

對入院時病情較重患者，先穩(wěn)定病情。所有患者術前均接受頭顱CTA或DSA造影明確動脈瘤形態(tài)、大小、位置、解剖關系，治療組內(nèi)討論后確定治療方案；對復雜動脈瘤、手術風險極高者，全科醫(yī)師集體討論后擬定最佳手術方案；若需急癥手術，則DSA造影與手術治療一次性完成。無論是DSA造影還是動脈瘤介入栓塞術，術前均取得患者或授權委托人知情同意。

介入栓塞術在全身麻醉下進行，經(jīng)股動脈穿刺入路，術中依據(jù)體重給予負荷劑量肝素50～70 U/kg，繼而1 000 U/h靜脈維持。在支架釋放前或單純彈簧圈栓塞完成時，給予負荷劑量替羅非班8.0 μg/kg，3 min內(nèi)靜脈推注完畢，繼而靜脈維持劑量0.1 μg· kg-1·min-1至術后24 h；替羅非班停用前2 h給予負荷劑量氯吡格雷300 mg+腸溶阿司匹林100 mg或300 mg，同時替羅非班靜脈維持劑量減半；術后2 d起每天給予常規(guī)劑量氯吡格雷75 mg+腸溶阿司匹林100 mg，行抗血小板聚集治療。彈簧圈或支架植入后每隔5～10 min作一次局部腦血管造影，查看載瘤動脈近端及遠端前向血流狀態(tài)。手術結束前在DSA下行頭顱CT平掃，查看顱內(nèi)是否有新發(fā)出血。若術中造影發(fā)現(xiàn)出血，即刻對出血部位行彈簧圈栓塞，同時給予魚精蛋白（5 mg∶1 000 U肝素）；若術中發(fā)現(xiàn)血栓，再次給予負荷劑量替羅非班并密切觀察30 min，前向血流狀態(tài)未改善或加重則輔以機械方式開通。鑒于術后額外應用肝素抗凝可能增加顱內(nèi)出血風險［12-13］，我們自2012年1月起對破裂動脈瘤介入栓塞術后僅給予維持劑量替羅非班，未常規(guī)應用肝素。

所有患者術后均在本中心神經(jīng)科重癥監(jiān)護病房停留至少24 h，由專業(yè)醫(yī)護人員密切觀察患者生命體征，注意穿刺部位有無皮下淤血、滲血。術后及時復查頭顱CT或MRI，查看是否有新發(fā)出血或血栓栓塞事件。對術中支架輔助栓塞者，術后2 d起常規(guī)劑量氯吡格雷75 mg和腸溶阿司匹林100 mg聯(lián)用3～6個月，之后長期口服腸溶阿司匹林或氯吡格雷；對單純彈簧圈栓塞者，術后2 d起氯吡格雷75 mg和腸溶阿司匹林100 mg聯(lián)用2～4周，之后口服其中一種1～3個月。

1.3 出血與血栓栓塞事件定義

替羅非班相關出血事件包括以下兩方面：①術中相關出血，即替羅非班應用后DSA發(fā)現(xiàn)對比劑外溢，伴或不伴栓塞材料突出瘤體之外；②術后維持用藥期間及替羅非班停用后4 h內(nèi)頭顱CT證實顱內(nèi)新發(fā)出血。血栓栓塞事件包括術中DSA發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)充盈缺損與術后維持用藥期間出現(xiàn)血栓栓塞相關癥狀（經(jīng)CT或MRI證實）。本研究中所有患者臨床、影像學資料均由2位具有10年以上工作經(jīng)驗的神經(jīng)介入放射學醫(yī)師分別查閱并分析。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 動脈瘤影像學特點

208 例入組患者共有257枚動脈瘤，其中介入干預228枚（表1）；37例患者為多發(fā)動脈瘤，171例為單發(fā)動脈瘤。動脈瘤大?。ò凑樟鲶w最大直徑計算）：1.3～16.0 mm，中位值5.0 mm；形態(tài)：每例患者至少有1個動脈瘤形態(tài)不規(guī)則。

表1 介入栓塞228枚破裂動脈瘤信息匯總

2.2 栓塞材料

本組166例患者輔助使用支架（Enterprise支架93例，Solitaire支架60例，Neuroform支架10例，Enterprise支架+Solitaire支架1例，Neuroform支架+ Enterprise支架1例，LVIS支架1例），42例患者單純使用彈簧圈。

2.3 出血及血栓栓塞事件

本研究中替羅非班相關顱內(nèi)出血4例（1.92%），均為支架輔助栓塞患者，其中術中出血3例（1.44%），術后致死性出血1例（0.48%）；未發(fā)現(xiàn)替羅非班相關血小板減少患者，亦未發(fā)現(xiàn)腹膜后、胃腸道、泌尿系統(tǒng)出血患者。發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件6例（2.88%），其中術中1例（0.48%），術后5例（2.40%，其中1例經(jīng)單純彈簧圈栓塞）。

3 討論

3.1 應用方案

血栓事件是顱內(nèi)破裂動脈瘤介入治療術中主要并發(fā)癥之一［1-7］，為預防術中及術后血栓相關并發(fā)癥發(fā)生，最大限度減低致死、致殘率，替羅非班被越來越多地應用于神經(jīng)介入領域。然而迄今尚無統(tǒng)一的臨床應用標準。本中心參照替羅非班治療預后和再狹窄隨機療效研究（RESTORE）試驗方案（10 μg/kg，推注時間持續(xù)3 min，繼而維持劑量0.15 μg·kg-1· min-1至術后36 h），在支架植入前或單純彈簧圈栓塞完成后，經(jīng)靜脈給予負荷劑量替羅非班8.0 μg/kg，3 min內(nèi)推注完畢，繼而靜脈維持劑量0.1 μg·kg-1· min-1至術后24 h。

研究表明，替羅非班經(jīng)靜脈負荷劑量繼而維持劑量應用后5～10 min即可達到較高血小板抑制率［14-15］，且負荷劑量后10 min檢測點抑制率低于95%患者似乎更易于發(fā)生主要不良事件（心肌梗死、心肌缺血及急性靶血管血運重建）［14］。負荷劑量氯吡格雷300 mg在2～4 h內(nèi)即可達到38%～54%抑制率［16-17］，為確保撤藥后血小板功能處于較好抑制狀態(tài)，在替羅非班停用前2 h給予氯吡格雷300 mg+腸溶阿司匹林100 mg或300 mg，同時替羅非班維持量減半。

3.2 并發(fā)癥

本研究中替羅非班相關顱內(nèi)出血共4例（1.92%），均發(fā)生在支架輔助栓塞隊列中，且主要發(fā)生在術中（3例，均與操作技術相關）。替羅非班應用期間出現(xiàn)6例（2.88%）血栓栓塞事件，其中5例發(fā)生在支架輔助栓塞隊列中，1例發(fā)生在非支架輔助栓塞隊列中，這表明即使支架植入前給予快速抗血小板藥物替羅非班，支架輔助栓塞患者仍易出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥。

對比Chalouhi等［18］報道的顱內(nèi)動脈瘤支架輔助彈簧圈栓塞治療起始方案，兩者均為負荷劑量繼而維持劑量，但本研究負荷劑量及給藥時間與之不同（8.0 μg/kg，3 min內(nèi)靜脈推注對0.4 μg·kg-1·min-1，30 min內(nèi)靜脈維持），且本研究替羅非班相關顱內(nèi)出血率較低（1.92%=4/208對18.8%=3/16），相關致死性出血率亦低于其起始方案（0.48%=1/208對12.5%= 2/16）。分析原因，Chalouhi等起始方案中較高顱內(nèi)出血率可能與其術中同時給予負荷劑量氯吡格雷600 mg+腸溶阿司匹林325 mg抗血小板藥物有關。Yi等［8］報道在顱內(nèi)動脈瘤介入治療術中應用負荷劑量依替非巴肽180 μg/kg，結果破裂動脈瘤隊列表現(xiàn)出較高相關出血率（6.3%）。同樣，Walsh等［19］多中心研究顯示，動脈瘤介入治療術中經(jīng)不同途徑使用阿昔單抗后出現(xiàn)較高的相關出血率（17.65%）和致死性出血率（7.84%）；與依替非巴肽、阿昔單抗較高出血率相比，靜脈應用替羅非班似乎較為安全。對比Amenta等［20］研究（在破裂寬頸動脈瘤支架輔助栓塞術中給予負荷劑量氯吡格雷600 mg）結果，本研究藥物相關顱內(nèi)出血率、致死性出血率均較低，分別為1.92%對7.7%、0.48%對4.6%。綜上可知，負荷劑量繼而維持劑量替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入栓塞術中預防性應用是安全的。

Ries等［21］研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)破裂動脈瘤術中肝素化后輔以靜脈維持阿司匹林，可降低血栓事件發(fā)生率（10.09%對20.00%，P=0.047）。本研究中術前、術中均未口服氯吡格雷或腸溶阿司匹林等抗血小板藥物，而是將負荷劑量替羅非班作為術中負荷劑量氯吡格雷+阿司匹林的一種替代性藥物應用，與Ries等顱內(nèi)動脈瘤破裂組（術中肝素+阿司匹林，n= 109，血栓率為10.09%）相比，表現(xiàn)出較低血栓事件發(fā)生率（術中肝素+替羅非班，n=208，血栓率為2.88%）。對比Amenta等［20］研究結果，本研究血栓事件發(fā)生率亦較低（2.88%對7.7%）。

近年來，各種支架輔助栓塞技術在顱內(nèi)動脈瘤介入治療術中應用的可行性已得到肯定［22-23］，但并發(fā)癥亦隨之而來。余天壘等［3］納入Enterprise支架與Solitaire支架輔助栓塞顱內(nèi)復雜動脈瘤患者108例，術前5 d給予腸溶阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg或鼻飼給予腸溶阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg（急癥手術患者），術后30 d出血、血栓事件總并發(fā)癥發(fā)生率高達11.72%（出血率2.34%，血栓率9.38%），而本研究中總并發(fā)癥發(fā)生率為4.81%（出血率1.92%，血栓率2.88%）。

綜上所述，對于顱內(nèi)破裂動脈瘤，術中應用肝素+負荷劑量氯吡格雷或阿司匹林維持可明顯降低血栓事件發(fā)生率［20-21］，但本研究中術中肝素+負荷劑量替羅非班應用則表現(xiàn)出更低血栓事件發(fā)生率，且未增加顱內(nèi)出血事件發(fā)生率，這說明負荷劑量繼而維持劑量替羅非班作為術中負荷劑量抗血小板口服藥物的一種替代性選擇，是安全、有效且可行的。

然而，本研究為回顧性研究，缺乏隨機、對照等特性；未對用藥前后血小板抑制率進行定點監(jiān)測，因此不能對其抑制率與出血、血栓事件相關性進行分析。對替羅非班在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入治療術中預防性應用進行前瞻性、多中心隨機對照試驗研究，則顯得更有臨床意義。

本研究結論認為，經(jīng)靜脈3 min內(nèi)給予負荷劑量替羅非班8.0 μg/kg，繼而維持劑量0.1 μg·kg-1· min-1至術后24 h方案，在顱內(nèi)破裂動脈瘤介入治療術中預防性應用是安全、有效的，也許可作為術中負荷劑量抗血小板口服藥物的一種替代方案。

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The prophylactic application of tirofiban in interventional treatment for ruptured intracranial aneurysms：a clinical research

LIANG Xiao-dong，WANG Zi-liang，LI Tian-xiao，HE Ying-kun，ZHAO Tong-yuan，XU Gang-qin，WANG Yong-feng，ZHOU Teng-fei，SHAO Qiu-ji.Interventional Therapy Center，Henan Provincial People's Hospital，People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan Province 450003，China

LI Tian-xiao，E-mail：dr.litianxiao@vip.163.com

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of the prophylactic use of tirofiban in endovascular treatment of ruptured intracranial aneurysms.MethodsThe clinical data of 208 patients with ruptured intracranial aneurysm，who were admitted to Henan Provincial People's Hospital during the period from January 2012 to November 2014 to receive interventional embolization therapy and intra-operative infusion of tirofiban，were retrospectively analyzed.The application scheme of tirofiban was as follows：before the deployment of stent or after the complete of simple coil embolization，a load dose of tirofiban was intravenously administrated（8.0 μg/kg，injection in 3 min），which was followed by a maintenance dose（0.1 μg/kg/min）lasting for 24 hours.Loading dose of antiplatelet drugs was orally given two hours before the cessation of tirofiban infusion.Events of intracranial hemorrhage and thromboembolism related to tirofiban were recorded and the results were analyzed.ResultsOf the 208 patients，stent-assisted coil embolization was performed in 166（79.81%）and simple coil embolization in 42（20.19%）.Tirofiban-related intracranial hemorrhage occurred in 4 patients（1.92%），all of the 4 patients received stent-assisted coil embolization；during the operation hemorrhage occurred in 3 patients（1.44%）and after the operation in 1 patients（0.48%）. Thromboembolic events occurred in 6 patients（2.88%），among them stent-assisted coil embolization was employed in 5 patients and simple coil embolization in one patient；the thromboembolic events occurred during the operation in one patient（0.48%）and after the operation when postoperative use of tirofiban wasstill maintained in 5 patients（2.40%）.ConclusionIn interventional embolization treatment for ruptured intracranial aneurysms，intravenous infusion of a load dose of tirofiban followed by a maintenance dose of tirofiban is safe and effective.（J Intervent Radiol，2015，24：1034-1038）

tirofiban；intracranial aneurysm；rupture；prophylaxis；antiplatelet；hemorrhage；thromboembolism

R743.3

A

1008-794X（2015）-12-1034-05

2015-05-22）

（本文編輯：邊佶）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.002

450003鄭州大學人民醫(yī)院（河南省人民醫(yī)院）介入治療中心

李天曉E-mail：dr.litianxiao@vip.163.com