絕經后骨質疏松癥的防治研究進展

夏孟紅，張周周

（重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶408400）

絕經后骨質疏松癥的防治研究進展

夏孟紅，張周周

（重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶408400）

過去的幾年里，絕經后骨質疏松領域有了一些重要的研究發(fā)現(xiàn)。長期持續(xù)的雙膦酸鹽類藥物治療會提高患者非典型股骨骨折的風險。在骨折高風險的絕經后患者中，特立帕肽和狄諾塞麥聯(lián)合治療組與兩藥分別單用組相比，聯(lián)合治療組患者的骨密度明顯增加。目前，一些治療骨質疏松新的策略正處于不同的研究階段，如組織蛋白酶K抑制劑、重組甲狀旁腺激素。

絕經后婦女；骨質疏松；預防；治療；進展

2004年，美國在關于骨健康與骨質疏松癥的報告中指出，骨質疏松癥已經影響了美國800萬女性及200萬男性患者，此外還有約3 400萬人屬于低骨質含量人群［1］。目前，脊椎、髖骨和前臂的骨密度（BMD）可作為骨質疏松癥診斷的金標準，BMD評分T分值（個體與年輕的正常個體BMD均值的標準差值）不高于-2.5即可診斷為骨質疏松［2］。T分值反映了個體發(fā)生骨外傷或脆弱性骨折意外的可能性。2011年，美國預防保健服務工作小組（USPSTF）批準了BMD檢查項目，并將其推薦給絕經后的女性群體［3］。2013年，美國國家骨質疏松癥基金會（NOF）指南建議對所有60周歲及以上的女性進行BMD檢查。BMD檢查能很快篩檢出具有臨床骨折風險的女性，這些風險因素包括體重較輕、之前有過骨折、骨質疏松家族史、酒精攝入過度或長期服用高危藥物（如糖皮質激素）。在此，探討了絕經后女性骨質疏松癥的防治措施，包括通過非藥物措施減少患者的風險因素，以及目前常用藥物的治療效果和可能存在的風險。

1　非藥物措施

目前，臨床普遍推薦的用于降低骨折風險的措施包括攝入充足的鈣和維生素D、戒煙、戒酒、參加定期的負重和肌肉強化訓練及對跌倒風險進行評估。

攝入充足的鈣和維生素D：這是預防和治療骨質疏松的關鍵。婦女健康協(xié)會（WHOI）的最新研究［4］發(fā)現(xiàn)，鈣和維生素D的補充能大大降低髖骨骨折的風險［危險比0.65，95%置信區(qū)間（CI）0.44-0.98］，且不會引起其他明顯的不良后果?？筛鶕€人的喜好來補充鈣和維生素D，目前推薦絕經后女性的鈣攝入量為1 200mg/d［5］，如果通過日常的飲食無法獲得所需的攝入量，建議通過其他方式來補充。

預防跌倒：患者視力不佳、聽力不好、平衡能力差或肌無力都是構成跌倒風險的關鍵因素。目前行之有效的預防跌倒措施包括事先對高風險或視覺受損患者、精神藥物戒斷人員、白內障手術患者進行家庭安全評估，通過運動改善肌肉強度和提高平衡能力訓練（如太極拳訓練），并對低維生素D水平人群進行維生素D的補充［6］。此外，人們應該穿著合適的鞋類，盡量避免使用樓梯、臺階等，從而減少跌倒的風險。

2　藥物治療

目前，美國食品藥物管理局（FDA）批準可用于絕經后女性的骨活化藥物見表1。大量的隨機臨床試驗已驗證了這些藥物的應用效果，且提供了骨折復位的大量證據。老年患者可能會有多種疾病共存的情況，基于風險與受益評估的考量，不同患者需要采用個性化的治療方法［2，7］。

表1　FDA批準用于絕經后女性適應證的藥物及其對骨折復位的效果［2］

降鈣素：可通過直接作用于破骨細胞而抑制骨吸收。預防絕經后骨質疏松癥患者再發(fā)生骨質疏松骨折的研究證實，使用200U/d的鮭降鈣素噴鼻劑可使5年內再次發(fā)生脊椎骨折的風險降低到33%～36%［8］。但相對于其他骨活化藥物，降鈣素的抗骨折療效相對較弱，由于沒有更多的患者選擇這一治療手段，導致可供選擇的研究人群不多，故研究結束時的研究終止率高達59%。

雷洛昔芬：是目前唯一經FDA批準可用于預防和治療絕經后骨質疏松癥的雌激素活化與拮抗藥物。研究發(fā)現(xiàn)，兩組使用雷洛昔芬患者脊椎骨折的風險均有所降低，60mg/d給藥組的相關風險降低30%，120mg/d給藥組降低50%［9］。最新的一項群體回顧性研究指出，雷洛昔芬的使用者8年內都能維持很低的骨折概率［10-11］。雖女性服用雷洛昔芬后會增加血栓栓塞的風險，但同時也能降低乳腺癌疾病的風險。

雙膦酸鹽類藥物：雙膦酸鹽可通過進入破骨細胞內降低骨折后的骨吸收，從而導致骨吸收功能的喪失和促進破骨細胞程序性死亡［12］。1995年，阿侖膦酸鈉首個被FDA批準用于骨質疏松治療。隨后依次被批準的是2000年的利塞膦酸鈉、2001年的唑來膦酸鈉及2005年的伊班膦酸鈉。所有FDA批準的雙膦酸鹽類藥物都在美國國內進行了持續(xù)3～4年的藥效研究，一些藥物的研究時間更長，如唑來膦酸、利塞膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別為6，7，10年［12-14］。長期的阿侖膦酸鈉骨折干預研究試驗（干預研究的延長試驗，F(xiàn)LEX）中，受試者約治療5年，試驗開始后的第2個5年期里，受試者被隨機地分入阿侖膦酸鈉組或安慰組，研究結束時長期治療組與安慰劑組相比有一些椎骨骨折的臨床差異［相關風險系數（RR）=0.45，P=0.013］［14］。事后分析FLEX數據發(fā)現(xiàn)，之前發(fā)生椎骨壓縮性骨折的患者中，非椎骨型骨折的風險降低了，但這種情況只出現(xiàn)于那些參與FLEX研究的、股骨頸處T分值等于或小于-2.5的患者［15］。另一項研究結果表明，具有高骨折風險的患者持續(xù)使用唑來膦酸比安慰劑更有效［12］?！八幬锛倨凇笔侵冈陂L期持續(xù)服用雙膦酸鹽類藥物治療后停藥的一段時間。這是考慮到藥代動力學特點，雙膦酸鹽能在骨骼沉積，停藥后的數月或數年仍能持續(xù)釋放。雖然雙膦酸鹽類藥物治療后的3～5年有利于骨折復位，但長達10年的持續(xù)藥物治療似乎更有利于骨折高風險的患者［16］。

狄諾塞麥：是一種人源全長的單克隆抗體，對人核因子κB配體受體激活劑（RANKL）即破骨細胞分化因子起作用，可抑制破骨細胞的形成而導致骨吸收減少［17］。FDA于2010年批準狄諾塞麥作為治療絕經后骨質疏松癥的藥物，采用每6個月1次皮下注射的給藥方式。在使用狄諾塞麥每6個月骨折復位效果評估（FREEDOM）延長試驗中，用藥5年后的絕經后骨質疏松癥患者表現(xiàn)出BMD增加，但有持續(xù)的骨轉換降低，并表現(xiàn)出較低的骨折率和比較有利的變化［18］。隨后對試驗的分析發(fā)現(xiàn)，使用狄諾塞麥3年后，顯著降低了75歲或以上絕經后骨折高風險、曾骨折過、股骨頸T分值不超過-2.5患者發(fā)生髖骨骨折的風險［19］。在臨床試驗中，患者服用狄諾塞麥后耐受性普遍良好。狄諾塞麥主要的安全問題是具有潛在的感染性和惡性風險，這是由于大多數組織包括細胞免疫系統(tǒng)中普遍存在RANKL。在FREEDOM延長試驗中，長期的狄諾塞麥治療并沒有增加藥物的惡性和感染性。然而，隨后詳細分析FREEDOM試驗的研究顯示，狄諾塞麥組有嚴重不利的感染事件（如皮膚、胃腸、耳、泌尿系統(tǒng)和心血管感染），高于安慰劑組，盡管這些不利事件的發(fā)生率并不高［20］。

特立帕肽：通過降低骨的再吸收、優(yōu)先增加骨形成而降低骨吸收，從而促進骨的再建。特立帕肽于2002年被FDA認可，用于治療絕經后骨質疏松癥，每日皮下注射。當患者不能耐受或不能使用雙膦酸鹽類藥物時，可選用特立帕肽［21］。一項研究中將曾接受至少18個月阿侖膦酸鈉的患者分為加用特立帕肽組和換用特立帕肽藥物組，結果顯示，隨后的18個月中，前者腰椎和髖骨的BMD水平明顯提高［22］。最近的一項研究比較了絕經后骨折高風險患者單用特立帕肽（每天皮下注射20μg）或狄諾塞麥（每6個月皮下注射60mg）或兩者聯(lián)用的效果，結果1年后兩藥聯(lián)用比單用患者的腰椎、股骨頸、髖骨BMD水平增加更明顯［23］。但特立帕肽可能使患者發(fā)生骨肉瘤的風險增高。自2002年起，在超過100萬已接受特立帕肽的受試者中發(fā)現(xiàn)了3例，盡管這一概率低于流行病學期望值［24-25］。但特立帕肽的“黑框警告”里仍標明具有骨肉瘤風險因素的患者禁用，其中包括骨佩吉特氏?。≒aget′s）、曾做過骨骼放射和骨骺還未閉合的兒童。FDA指出，一生中使用特立帕肽治療的時間不要超過2年。

3　新興療法

目前一些用于治療骨質疏松癥的新治療方法正處于不同的研究階段。組織蛋白酶K抑制劑（如奧達卡替）可抑制基質溶解、減少骨吸收和增加絕經后女性BMD水平［26］。組織蛋白酶K抑制劑與其他骨吸收抑制劑如雙膦酸鹽類藥物或狄諾塞麥具有不同的藥代動力學方式，且其為小分子物質，具有很好的口服生物利用度，不必通過與骨的結合來發(fā)揮作用［27］。

Wnt信號通路在骨的形成和再生中發(fā)揮著重要作用，Wnt信號通路抑制劑硬骨素和Dickkopf-1（DDKL）與骨量的變化相關聯(lián)。動物研究發(fā)現(xiàn)，使用針對硬骨素的單克隆抗體抑制劑DKK1能增加骨形成、骨密度并增強骨強度，且在未成年動物中可促進骨形成，而對成年動物骨形成的促進作用略?。?8-29］。因此，硬骨素和DKK1可作為骨質疏松癥和骨修復疾病治療的新靶點。另外，臨床試驗正在評估SCL-Ab在人體中治療骨質流失的效果。

目前，已有許多不同的設計方案用于重組甲狀旁腺激素，有望能通過臨床試驗評估其安全性和有效性。如重組甲狀旁腺激素經改造后能通過每日口服的方式給藥［30］。此外，甲狀旁腺激素相關蛋白（1-36）［PTHrP（1-36）］和人工合成的PTHrP類似物已顯示出能作為骨骼合成代謝藥物的潛力［31-32］。

4　治療依從性

患者的藥物依從性差是臨床實踐中主要的制約因素。影響患者依從性的主要因素包括年齡、藥品不良反應、用藥所致疼痛、未合理確定BMD檢測結果，以及患者的健康觀念和受教育程度［33-35］?？诜p膦酸鹽類藥物的特殊使用說明也有很大影響，如服藥期間需節(jié)制飲食，服藥后需喝一大杯水、保持身體直立、30～60 min不能進食，這些對患者來說也是一種挑戰(zhàn)。近期關于評估骨質疏松治療依從性策略的報告建議，應盡可能地減少患者的用藥頻率［36］。另外，合理監(jiān)控患者的骨標志物和BMD檢測，及時為患者提供反饋信息，同時對患者進行充分說明、咨詢服務、教育材料和病情研討也很重要［37］。

5　結語

骨質疏松性骨折具有很高的發(fā)病率。目前有大量的方法用于研究降低發(fā)生骨折的風險，許多潛在的造成骨質疏松的因素需要確定和應對，以避免在絕經后骨質疏松癥患者中可能發(fā)生的骨質流失。目前，可以通過非藥物和藥物的手段改善骨骼的健康狀況。建議患者及時補充鈣和維生素D，同時做好預防跌倒的可行措施；部分絕經后女性患者需要進行適當的降低骨折風險的藥物治療。FDA認可的用于骨質疏松癥治療的藥物包括雷洛昔芬、降鈣素、雙膦酸鹽類藥物、狄諾塞麥及特立帕肽，必須針對患者個性化的發(fā)病因素加以使用，以達到降低骨折發(fā)生風險的效果。

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Prevention and Treatment Development of Postmenopausal Osteoporosis

Xia Menghong，Zhang Zhouzhou
（Chongqing Nanchuan District People′s Hospital，Chongqing，China 408400）

During the past 1 to 2 years，there′re some important discoveries in the domain of postmenopausal osteoporosis.Study showed the risk for vertebral fractures became obviously higher for women who were continuously taking Azole phosphonic acid drugs.In postmenopausal patients with high risk of fracture，by comparing with the combined medication group using Teriparatide and Prolia with the separate medication group，it was found out that bone mineral density in patients with combined medication was obviously increased.Some new treatment strategy for osteoporosis is now in different stages of development，e.g.，cathepsin K inhibitor and recombinant parathyroid hormone.

postmenopausal women；osteoporosis；prevention；treatment；development

R982

A

1006-4931（2015）18-0135-03

夏孟紅，男，大學本科，副主任醫(yī)師，主要研究方向為脊柱關節(jié)疾病的診治，（電話）023-71411756。

2015-02-13）