屠呦呦：千金一“諾”的真相

馨竹+萇清

不久前的一天，屠呦呦錯過了一個打進家里來的電話。事后她才知道，那是一個來自斯德哥爾摩的重要的電話。

2015年10月5日17時30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學院正式宣布，將2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予中國藥學家屠呦呦，以及另兩名科學家——愛爾蘭的威廉·坎貝爾和日本的大村智，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。

在這一消息迅即刷遍微博和微信，在互聯(lián)網(wǎng)上漫天飛的時候，85歲的屠呦呦自己卻渾然不知。直到一個多小時之后，她才從同事處得知自己獲獎的消息。隨后，她又通過看電視新聞確認，自己成為中國本土獲得諾貝爾自然科學獎的第一人。當晚19點多，屠呦呦家里已經(jīng)來了登門采訪的記者，此時，諾貝爾獎委員會的官方電話再次打了進來——這一次，屠呦呦親自聽到了“準信兒”。

剛得知獲獎的消息時，屠呦呦覺得有點突然。就在不久前，哈佛大學邀請她10月1日去參加本年度沃倫·阿爾珀特獎的頒獎儀式和研討會，由于身體原因，她并沒有前往出席。即使已經(jīng)于四年前獲得了有“諾貝爾獎風向標”之稱的拉斯克獎，如今諾獎的到來，仍讓她覺得有點“猝不及防”。

10月6日下午，屠呦呦的名字已經(jīng)隨“諾貝爾獎”“青蒿素”等字眼傳遍了中國的大街小巷，而記者進入屠呦呦在北京所居住的小區(qū)時，這里并不寬敞的道路卻如往常一樣寧靜。屠呦呦很少外出，平時大多數(shù)時間待在家里寫作，只是偶爾由丈夫李廷釗陪伴，在樓下走動，活動筋骨。

今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獎金共800萬瑞典克朗（約合92萬美元），屠呦呦將因其“有關瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”而獲得獎金的一半，另外兩名科學家將共享獎金的另一半。面對記者，屠呦呦操著有濃郁江浙口音的普通話說，“獲得諾貝爾獎，當然是一件大喜事。這不僅僅是我個人的榮譽， 更是國際社會對中國科學家群體的認可。與獲獎相比， 我一直感到欣慰的是，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥啟發(fā)下發(fā)現(xiàn)的青蒿素已經(jīng)拯救了全球數(shù)以百萬計瘧疾病人的生命?！痹谡劶扒噍锼厮幬镩_發(fā)的過程時，屠呦呦總是特別強調(diào)團隊的作用?！斑@次得獎是中國科學家的集體榮譽。沒有一個領域能夠獨立解決所有的問題，各個方面都要配合，取長補短很重要?！被貞浧甬斈陮η噍锼匮芯康臍v程，她幾乎每段話里都要用到“合作”兩個字。

發(fā)現(xiàn)

1951年春天，屠呦呦從寧波中學高中畢業(yè)后，考入北京大學醫(yī)學院藥學系（現(xiàn)北京大學藥學院，隸屬于北大醫(yī)學部），她選擇了一個冷門的專業(yè)——生藥學。“不僅當時比較冷門，現(xiàn)在還是冷門?！彼敿醇m正了在場有人說生藥學“當時冷門”的插話。1955年從北醫(yī)畢業(yè)時，中國中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)科學院）剛剛成立，于是，她就被分配到中醫(yī)研究院的中藥研究所工作，一干就是一輩子。

“當年，按照毛主席提出的‘西學中的精神，辦了一個學習班，希望有西醫(yī)工作經(jīng)驗的專業(yè)人員參加，我來到中醫(yī)研究院中藥所后，就參加了兩年半的‘西學中班。確實，學完了之后還是很有收獲的，當時的一些中醫(yī)老大夫都是從全國各地請來的，像蒲輔周，他后來成為周總理的保健醫(yī)生?！闭勂疬^去的經(jīng)歷，屠呦呦提到的很多詞聽起來都很有年代感。她的獲獎，似乎注定要開啟一段塵封的記憶，也重新挑起諸多爭議。“我在北醫(yī)讀書期間就學習了‘本草，在這個基礎上又系統(tǒng)學習了中醫(yī)藥，從中得到很多思路。從祖先古代的經(jīng)驗來找，經(jīng)驗還是很多的。”這些經(jīng)驗為她后來研究抗瘧藥物打下扎實的基礎。

20世紀60年代美越戰(zhàn)爭期間，瘧疾肆虐，耐藥的惡性瘧在越南流行，引起部隊嚴重的非戰(zhàn)斗性減員。中國在越共的請求下開始在軍內(nèi)開展抗瘧藥的研究。為此，1967年5月23日至5月30日，國家科委和總后勤部共同組織召開了瘧疾防治藥物研究工作會議， 有關部委、軍委總部直屬部門等從事瘧疾藥物研究、試制、生產(chǎn)和現(xiàn)場防治工作的37個單位、88名代表參加了這次會議。因涉及保密，會議將這一全國協(xié)作任務稱為“523項目”。全國有七大省市參與了這個項目，資料顯示，他們在初期總共篩選了化合物、中草藥等4萬多種。

1969年，“523辦公室”的領導提出，希望中醫(yī)研究院能參加此項任務。屠呦呦回憶說，“院領導當即表示，雖然處于文化大革命，中國中醫(yī)研究院科研工作全部停頓，但我們不能推辭，要盡最大努力承擔工作。”

屠呦呦畢業(yè)于北京醫(yī)學院藥學系，又有從事中醫(yī)藥研究工作的經(jīng)驗，當時在大多數(shù)學術權威都被打倒的情況下，她被委任為組長，負責重點進行中草藥抗瘧疾的研究，那年她39歲。最初的小組成員只有余亞綱、郎林福兩人。據(jù)相關人員回憶，由于文化大革命期間科研人員的職稱評定被耽擱，他們的職稱從開始這項研究時起一直到1978年的資料顯示，都是“助理研究員”。

一進入“523項目”屠呦呦就積極投入工作，按照毛主席“中醫(yī)藥是個偉大寶庫”的思想，她從系統(tǒng)搜集整理歷代書籍、本草入手，又翻遍了建院以來的人民來信、地方經(jīng)驗匯集，還請教了當時院里的著名大夫。用了三個月的時間，在2000余方的基礎上，整理出一個640余個方藥為主的《抗瘧方藥集》，油印成冊，并于當年4月送到全國“523辦公室”，請他們轉給承擔任務的七大省市共同發(fā)掘。

與此同時，屠呦呦從中挑選出要研究的中藥，提取后送236部隊（軍事醫(yī)學科學院）做藥效試驗。但是到1970年年中，他們篩選的近百種中藥，包括青蒿在內(nèi)都沒有達到理想的結果。其時，屠呦呦因另有任務而中斷了抗瘧疾藥的研究工作，其他組員也因故先后調(diào)離中藥所的“523項目組”，中藥研究所的“523”工作也因此中斷。

1971年6月，全國“523領導小組”由原來的國家科委、中國人民解放軍總后勤部、國防科工委、衛(wèi)生部、化工部、中國科學院6個部門改為由衛(wèi)生部、總后衛(wèi)生部、化工部和中國科學院三部一院領導。在衛(wèi)生部領導的敦促下，中藥所重新組織力量進行藥物篩選，屠呦呦仍擔任組長，并與鐘裕蓉等其他組員繼續(xù)提取和篩選了120余種中藥，都沒有獲得滿意的結果?？紤]到此前中藥青蒿曾出現(xiàn)過68%的抑制率，所以他們又對青蒿進行復篩，但發(fā)現(xiàn)結果不好，復篩時只有40%甚至12%的抑制率，于是又放棄了青蒿。

1971年下半年，屠呦呦發(fā)現(xiàn)東晉葛洪《肘后備急方》中記述用青蒿抗瘧是通過“青蒿一握、絞汁服”，而不是傳統(tǒng)中藥“水煎”的方法來用藥的，她由此悟及用這種特殊的方法可能是“有忌高溫破壞藥物效果”。據(jù)此，她改用低沸點溶劑，得到“醚中干”（乙醚提取的中性部分）的化學有效部位。經(jīng)過反復試驗，最終分離獲得第191號青蒿中性提取物樣品，顯示對鼠瘧原蟲100%抑制率的令人驚喜的結果，在當年底的猴瘧試驗中，也得到相同效果。

會戰(zhàn)

在那個特殊的年代，不要說知識產(chǎn)權了，即使以個人的名義發(fā)表研究結果也要冒很大的政治風險。1972年3月，按照“523辦公室”的安排，屠呦呦以研究小組代表的身份報告了青蒿中性提取物的實驗結果，她報告的題目是：“用毛澤東思想指導抗瘧中草藥工作”。她報告的青蒿乙醚中性粗提物對鼠瘧、猴瘧抑制率達100%的結果，令全場振奮。

在其后對青蒿粗提物的臨床觀察中，屠呦呦不僅帶頭試服，還親自攜藥去海南昌江瘧區(qū)現(xiàn)場，驗證治療效果。當年11月，她在北京“523”的全國會議上報告了“30例青蒿抗瘧全部有效”的療效總結后，引起了其他一些參會單位的關注。

就在屠呦呦帶隊在海南島觀察乙醚中性提取物的臨床療效期間，組里其他成員倪慕云、鐘裕蓉等人在所里進行有效單體的分離。1972年11月從中獲得幾個結晶，12月初，確認Ⅱ號結晶是活性成分，因而被稱為“青蒿素Ⅱ”，后定名為“青蒿素”，應用至今。

當時，在屠呦呦研究小組工作的啟發(fā)下，全國數(shù)家單位在“523辦公室”的領導和支持下，繼續(xù)努力從青蒿（黃花蒿）中分離青蒿素。其中，山東省中醫(yī)藥研究所魏振興等人從泰安地區(qū)采集的黃花蒿中提取出7種結晶，第5號結晶因抗瘧有效命名為“黃花蒿素”。云南省藥物研究所的羅澤淵發(fā)現(xiàn)“苦蒿”（大頭黃花蒿）的乙醚提取物有抗瘧效果，復篩后結果一樣。后來他們邊篩邊提取，1973年4月，羅澤淵分離得到抗瘧有效單體，并命名為“苦蒿結晶Ⅲ”，后改稱為“黃蒿素”。在屠呦呦小組提取到的青蒿素Ⅱ進行臨床驗證過程中遇到困難時，黃蒿素于1974年下半年在廣東中醫(yī)學院李國橋的臨床驗證中顯示對惡性瘧有極佳的療效。這進一步引起了“523辦公室”的重視，并帶動了1975年的全國大會戰(zhàn)。

早在1972年11月得到青蒿素后，屠呦呦及其團隊即著手對其化學結構的測定工作，通過與中科院上海有機所、中科院生物物理所的合作，到1975年底，確定了青蒿素的立體構型。直至1977年，經(jīng)衛(wèi)生部批準，才以青蒿素結構研究協(xié)作組的名義在《科學通報》上首次發(fā)表了青蒿素的結構，隨后就被美國的《化學文摘》收載。

在數(shù)十個單位、數(shù)百余位研究人員和管理人員的共同努力下，青蒿素在較短的時間內(nèi)開發(fā)成為一個與以往抗瘧藥化學結構完全不同的抗瘧新藥，后來又在多個單位的研究人員共同努力下，開發(fā)成功青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素及其復方等大量有效的一線抗瘧藥，在全球范圍內(nèi)挽救了數(shù)百萬瘧疾患者的生命，成為中國科研團隊在當年科研設施落后、資金匱乏的條件下創(chuàng)造出的對世界醫(yī)學的一項重大貢獻。

2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予屠呦呦、威廉·C·坎貝爾和大村智，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了治療瘧疾的開創(chuàng)性療法和治療線蟲感染的新療法。寄生蟲病干百年來始終困擾著人類，對世界貧困人口的影響尤其嚴重。河盲癥和淋巴絲蟲病就是兩種由寄生蟲導致的疾病。河盲癥（盤尾絲蟲?。斐苫颊呓悄じ腥荆罱K導致失明。淋巴絲蟲病會導致慢性腫脹、象皮?。馨退[）以及陰囊鞘膜積液，造成終生的紅斑并致殘，全球感染該病的人約有1億。英國人坎貝爾與日本人大村智發(fā)現(xiàn)的阿維菌素，從根本上降低了上述兩種病的發(fā)病率，對其他寄生蟲疾病也有顯著的控制效果。瘧疾的傳統(tǒng)療法是氯喹或奎寧。但在上世紀60年代，這兩種藥的藥效開始減弱，瘧疾的發(fā)病率因而再次升高。中國科學家屠呦呦從傳統(tǒng)中草藥里找到了戰(zhàn)勝瘧疾的新療法。她通過大量實驗鎖定了青蒿這種植物，成功提取出了青蒿中的有效物質，之后命名為青蒿素。盡管青蒿素的發(fā)現(xiàn)是一項龐大規(guī)模的協(xié)同工作，但屠呦呦是這個團隊里認定青蒿素的療效并且是找到其正確提取方法的第一人。

貢獻

在青蒿素發(fā)現(xiàn)過程中，屠呦呦的主要貢獻可以歸結為：最先提取出了對鼠瘧具有100%抑制率的青蒿乙醚中性粗提物，這也是整個青蒿素研發(fā)過程中最為關鍵的一步，并且初步驗證了粗提物對瘧疾具有良好的的療效，在青蒿素的結構測定過程中做了一定的工作并且承擔了多個單位協(xié)作、溝通的橋梁作用。

哈佛大學公共衛(wèi)生學院免疫學和傳染病疾病研究中心主席戴安·威斯（Dyann Wirth）評價道：“如果討論科學發(fā)現(xiàn)的成功轉化，青蒿素是上個世紀最成功的例子之一，這項工作是基礎研究轉化為藥物并成功挽救生命的經(jīng)典案例。威斯所說的轉化，正是后期中國發(fā)明的多種青蒿素類藥物在全球的廣泛應用，這一全球公共衛(wèi)生成就，讓諾貝爾獎開始青睞屠呦呦等人早期的發(fā)現(xiàn)工作。

作為發(fā)現(xiàn)青蒿素的代表性人物，屠呦呦近年來才開始獲得國際科學界的贊譽——直至獲得2015年度的諾貝爾獎，這是對中國科學家對人類健康做出貢獻的認可。不過，在這一特定歷史條件下的會戰(zhàn)式科研項目中，很多科學工作者為青蒿素研發(fā)做出的貢獻也是顯著的。

“青蒿素出來那么多年了，整體成果是大協(xié)作的產(chǎn)物，當年的協(xié)作單位和參與者從不同方面做出了各自的貢獻。”屠呦呦說，“所以，我一直在說，能不能以青蒿素做一個解剖，從里面吸取一些有意義的經(jīng)驗和教訓？21世紀，現(xiàn)代科學是與時俱進的、不斷發(fā)展的，你拿現(xiàn)在科學的觀點、手段再來挖掘中醫(yī)藥的寶庫，就能發(fā)現(xiàn)一些更好的東西出來。

實際上，屠呦呦引起中國人的關注是從四年前她獲得拉斯克獎開始的。從那時起，80多歲高齡的屠呦呦就一直對外界的關注保持著超乎尋常的頑強抵抗。“青蒿素的成績屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體。這也是標志著中醫(yī)藥走向世界的一項榮譽?！彼哪赀^去了，如今，不論在什么場合被要求發(fā)表感言，屠呦呦的“腔調(diào)”還保持著和獲得拉斯克獎的時候一致。

面對各種提問，屠呦呦最慣常的回答方式就是拿出書來推薦給提問者看。“你看我的這本書就夠了，”她拿出自己編著的《青蒿及青蒿素類藥物》說，“這是‘十一五國家重點圖書，化工出版社出版，綠皮的，吳階平作序，宋健題詞?！弊鳛榭茖W家的屠呦呦，只愿意用這本260頁厚的學術著作來與世界對話，對于更多其他的，她似乎無話可說。

屠呦呦的名字本身并不“沉默”，呦呦，是鹿鳴的聲音，典出《詩經(jīng)》。打開《青蒿及青蒿類藥物》一書，第一頁就是那句詩：“呦呦鹿鳴，食野之蒿。”這個人名和這種植物，兩千多年前就以奇特的方式聯(lián)系在一起，為一個科學家的故事增添了幾分令人遐想的詩意。如今，當諾貝爾自然科學獎第一次頒發(fā)給一位中國本土科學家的時候，立即在這個古老國家引起一次轟動性新聞，同時它也引出了各種各樣的故事和話題。

屠呦呦顯然知道諾貝爾獎的分量，她雖然因為身體方面的原因缺席了本月剛剛在哈佛大學舉行的沃倫·阿爾波特獎頒獎儀式，但她現(xiàn)在已經(jīng)開始考慮去瑞典參加諾貝爾獎頒獎典禮。雖然諾貝爾獎總是強調(diào)它獎勵的是科學家個人，可是屠呦呦覺得，自己是屬于這個國家的——“這次能去盡量去，因為到底還是代表咱們中國。”