膠質(zhì)瘤免疫治療的研究概況

李曉河　謝明祥

【摘要】 膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，目前的治療方法有外科治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、抗血管生成及免疫治療等，但由于腦膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性、無限性增生，且血供豐富，易復(fù)發(fā)，治療效果差。而近年來免疫治療在各領(lǐng)域的不斷深入研究，為腦膠質(zhì)瘤的治療提供了一種可能更有效的治療方案；如建立有效的免疫療法，激活人體的免疫系統(tǒng)，靶向定位殺傷惡性腫瘤，提高患者生存質(zhì)量及預(yù)后成為可能。目前就各種治療方法及療效，免疫治療如采用DC疫苗、CIK治療等研究在國(guó)內(nèi)外越來越受到青睞，并以此成為研究重點(diǎn)，為顯著提高腦膠質(zhì)瘤的治療效果有望成為可能。因此針對(duì)目前免疫治療研究情況，本文就神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療研究進(jìn)展綜述如下。

【關(guān)鍵詞】膠質(zhì)瘤；免疫治療

【中圖分類號(hào)】R392.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0783-01

①基金項(xiàng)目：貴州省科技廳項(xiàng)目“腦膠質(zhì)瘤患者圍手術(shù)期外周血樹突狀細(xì)胞亞群變化和意義”，項(xiàng)目編號(hào)：黔科合丁字【2008】2201號(hào)。

1.概述

膠質(zhì)瘤是顱腦最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)WHO分類依據(jù)將其分為I–IV等級(jí)[1]。盡管目前進(jìn)行了廣泛的研究，但為膠質(zhì)瘤的治療方案是有限的，且患者的預(yù)后極差。膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)，放療和化療，或手術(shù)、放療及化療的組合療法[2]。而這些傳統(tǒng)治療方法是姑息性，術(shù)后極易復(fù)發(fā)，放、化療治療副作用大，效果欠佳，患者生存質(zhì)量低，遠(yuǎn)期生成周期短等，膠質(zhì)瘤的發(fā)病率和死亡率在過去的十年中變化不大[3]。因此，膠質(zhì)瘤的治療在神經(jīng)外科治療中仍面臨著較大困難。

2.膠質(zhì)瘤的免疫特性

2.1 免疫選擇性 在腫瘤發(fā)生過程中，癌細(xì)胞存在免疫選擇，即抗原調(diào)控，它能夠產(chǎn)生破壞T細(xì)胞的變體，而這種變體能使T細(xì)胞發(fā)生突變或基因缺失逃避識(shí)別，導(dǎo)致參與抗原呈遞機(jī)制關(guān)鍵蛋白表達(dá)下調(diào)，因此腫瘤細(xì)胞能順利逃避免疫系統(tǒng)的攻擊[4，5，6]。

2.2 免疫特免性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有免疫特免性，因?yàn)轱B內(nèi)大多數(shù)正常細(xì)胞表達(dá)非常低的MHC I類分子，而MHC I類分子的低表達(dá)阻礙或影響了免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2]。

2.2.1 MHC I類抗原低表達(dá) 在腫瘤的發(fā)生過程中，由于膠質(zhì)瘤的MHC I類抗原表達(dá)少，腫瘤組織浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞少，且淋巴細(xì)胞形態(tài)不成熟、穩(wěn)定，腦膠質(zhì)瘤表達(dá)多種相關(guān)性抗原，如RGFR III異構(gòu)體、G240、IL-13R的a-2鏈、黑色素瘤相關(guān)抗原等，而這些抗原僅表達(dá)于小部分腫瘤，不是腦膠質(zhì)瘤普遍表達(dá)的腫瘤抗原或共同抗原。

2.2.2 免疫監(jiān)視缺失 據(jù)報(bào)道，在腦腫瘤組織形成階段早期無免疫成分監(jiān)視，從而避開成為免疫反應(yīng)的目標(biāo)，只有當(dāng)腦組織損害巨大以及在血腦屏障存在破壞下，腦腫瘤外周免疫成分才到達(dá)腫瘤組織發(fā)生免疫應(yīng)答[4]。

3.膠質(zhì)瘤的免疫逃逸機(jī)制

膠質(zhì)瘤能夠躲避機(jī)體免疫監(jiān)視，避免機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷及誘導(dǎo)其凋亡可能存在如下兩者逃逸機(jī)制：

3.1免疫逃逸機(jī)制一 近年來隨著對(duì)腦膠質(zhì)瘤腫疫治療的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞存在免疫逃逸現(xiàn)象，從而避開體內(nèi)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視或到達(dá)降低免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答功能。腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制主要可分為3個(gè)方面[1，7，8]：

①.非經(jīng)典MHC-I類途徑機(jī)制：腫瘤細(xì)胞能下調(diào)MHC I類分子從而表達(dá)HLA-G（human leukocyte antigen，HLA）與NK細(xì)胞的殺傷抑制性受體（Kill cell inhibitory receptors，KIRs）結(jié)合，發(fā)揮抑制作用，阻止NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

②.通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)機(jī)制：腫瘤細(xì)胞表面通過高表達(dá)的Fasl與機(jī)體免疫效應(yīng)細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，使腫瘤細(xì)胞維持免疫特赦水平及反擊機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力，從而到達(dá)消除體內(nèi)抗腫瘤T細(xì)胞，并抵制Fas/Fasl介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制，使腫瘤成為免疫豁免部位。

③.腫瘤來源的免疫抑制因子機(jī)制：如白介素-10（IL-10）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、TGF-β（transforming growth factorβ）等，這些因子通過影響樹突細(xì)胞、T細(xì)胞的成熟活化而使腫瘤細(xì)胞成功逃逸。

3.2免疫逃逸機(jī)制二 膠質(zhì)瘤作為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，且生長(zhǎng)部位處在免疫特免區(qū)，即能更好地逃逸機(jī)體的免疫監(jiān)視，原因主要?dú)w納為三點(diǎn)[1，9]：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏完整的免疫器官和結(jié)構(gòu)完整的淋巴管；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏免疫活性細(xì)胞；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗原物質(zhì)因血-腦屏障不與免疫活性物質(zhì)或免疫器官接觸。由于膠質(zhì)瘤腫瘤組織MHC等抗原低表達(dá)、淋巴引流不足、處于免疫豁免部位等特殊原因，故膠質(zhì)瘤能夠逃避機(jī)體對(duì)腫瘤組織的識(shí)別[10]。

由于膠質(zhì)瘤存在以上免疫特性，故在膠質(zhì)瘤的治療過程在存在一定的困難，而如何降低腫瘤細(xì)胞的逃逸，提高機(jī)體的免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮功能，如今成為了膠質(zhì)瘤治療的研究重點(diǎn)，通過對(duì)腫瘤的逃逸機(jī)制研究，為臨床尋找治療膠質(zhì)瘤的新方法提供了理論基礎(chǔ)。

4.膠質(zhì)瘤的現(xiàn)狀治療方法

目前膠質(zhì)瘤的治療主要有手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、抗血管生成及中藥治療等。此外，通過對(duì)膠質(zhì)瘤治療的不斷研究進(jìn)展，繼傳統(tǒng)治療方法外，目前研究重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向免疫治療方向進(jìn)展，包括主動(dòng)免疫治療、被動(dòng)免疫治療、基因治療等[11，12]。其中以被動(dòng)免疫治療成為新的研究熱點(diǎn)。腫瘤的過繼細(xì)胞免疫治療作為被動(dòng)免疫治療的方式之一越來越受到重視。

4.1 主動(dòng)免疫治療 主動(dòng)免疫治療，即患者自身的免疫系統(tǒng)主動(dòng)識(shí)別、攻擊腫瘤的過程，在治療惡性膠質(zhì)瘤方法中是一種潛在的可行性的治療選擇[13，14]。目前用于主動(dòng)免疫治療方法主要為接種疫苗，很多臨床前于臨床研究證據(jù)表明[15]：在膠質(zhì)瘤患者中通過接種疫苗來激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，如DC疫苗、DC-CIK疫苗等，接種疫苗后通過激活腫瘤特異性T細(xì)胞抗原實(shí)現(xiàn)宿主攻擊腫瘤細(xì)胞到達(dá)抗瘤效果。倫理上機(jī)體在主動(dòng)抗瘤過程中，由于記憶T細(xì)胞攻擊并識(shí)別、記憶腫瘤特異性T細(xì)胞抗原，防止腫瘤細(xì)胞再次發(fā)生。但是，內(nèi)源性激活的T細(xì)胞疫苗誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫治療等不足以控制腫瘤，因?yàn)槟[瘤特異性抗原可能是自身抗原，而腫瘤細(xì)胞可以借此成功逃避宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)[16]。因此，使用接種疫苗主動(dòng)攻擊腫瘤細(xì)胞雖然存在一定療效，但必須克服腫瘤特異性T細(xì)胞抗原能否可重復(fù)的、有效的擴(kuò)增等困難。

4.2被動(dòng)免疫治療 與主動(dòng)免疫不同的，被動(dòng)免疫治療即需過繼免疫治療，其中通過腫瘤特異性免疫細(xì)胞的體外擴(kuò)增和重新回輸進(jìn)入機(jī)體，或通過被動(dòng)抗體介導(dǎo)進(jìn)行治療[11]。目前用于過繼免疫治療的免疫細(xì)胞有自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、自然殺傷T細(xì)胞（natural killer T-cell，NKT）、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine-activated killer cell，LAK）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cell，CIK）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumorinfiltrating lymphocyte，TIL）、自體腫瘤特異性淋巴細(xì)胞（autologous tumor specific T-lymphocyt，ATTL）等[7，17，18，19]，而樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）作為體內(nèi)最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，可介導(dǎo)上述細(xì)胞如CIK直接殺傷腫瘤細(xì)胞，從而到達(dá)治療效果。因此，腫瘤的過繼免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)治療之后的第四種治療惡性腫瘤的方法，為提高治療效果、延長(zhǎng)腫瘤患者生存周期帶來福音。

4.2.1 DC細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響 DC細(xì)胞是體內(nèi)一種抗原提呈細(xì)胞，DC細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞而殺傷腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞毒性試驗(yàn)表明，經(jīng)DC細(xì)胞刺激的T細(xì)胞能更有效地殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞[20]。因此，DC細(xì)胞制備成疫苗可能是治療膠質(zhì)瘤的一種新方法。目前有關(guān)DC疫苗治療膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究尚少。對(duì)此，我們研究課題組前期將體外誘導(dǎo)成熟的DC直接注入成型的C6膠質(zhì)瘤大鼠模型腫瘤結(jié)結(jié)節(jié)內(nèi)，發(fā)現(xiàn)成熟DC能聯(lián)合體內(nèi)殺傷細(xì)胞作用于腫瘤細(xì)胞，上調(diào)Fas表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制C6膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，從而延緩腫瘤的生長(zhǎng)速度，進(jìn)而延長(zhǎng)載瘤大鼠的生存時(shí)間。

4.2.2 CIK細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響 CIK細(xì)胞是目前所知?dú)钚宰顝?qiáng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，腫瘤殺傷效應(yīng)為L(zhǎng)AK細(xì)胞73倍，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療首選效應(yīng)細(xì)胞[21，22]。

國(guó)內(nèi)外有關(guān)CIK細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤研究報(bào)道較少。Wang P等[23]研究證實(shí)將CIK細(xì)胞注入到膠質(zhì)瘤原位移植裸鼠模型的腫瘤組織及靜脈注射到人膠質(zhì)瘤皮下移植裸鼠模型都有一定的抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效應(yīng)。王鵬等[24]實(shí)驗(yàn)研究中T細(xì)胞缺陷的裸鼠制備皮下膠質(zhì)瘤種植模型，于腫瘤種植模型中局部注射CIK細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，長(zhǎng)期抑瘤率50%。郭建貴、牟永告等[19，25]應(yīng)用CIK細(xì)胞局部治療6例顯微鏡下盡量徹底切除腫瘤的研究中，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，術(shù)中行快速冰凍，病理報(bào)告為惡性膠質(zhì)瘤（WHO分類Ⅲ級(jí)以上）的患者埋置Ommaya儲(chǔ)液囊；術(shù)后結(jié)合放、化療。從首次CIK細(xì)胞治療到隨訪終點(diǎn)的平均生存期12.5個(gè)月；6例患者中2 例完全緩解，1例部分緩解，1例穩(wěn)定，2例進(jìn)展，結(jié)果初步顯示部分病例有一定療效，且惡性膠質(zhì)瘤CIK細(xì)胞局部免疫治療不良反應(yīng)輕，對(duì)癥處理均能緩解。

4.2.3 NK細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響 自然殺傷（NK）細(xì)胞是已知的唯一的天然免疫細(xì)胞，在防御病原體和腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]。NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷活性主要取決于細(xì)胞表面活性受體和抑制性受體識(shí)別相應(yīng)的配體后產(chǎn)生信號(hào)的綜合，使機(jī)體處于免疫自穩(wěn)狀態(tài)。NK細(xì)胞受體主要包括免疫球蛋白超家族如（KIR），天然細(xì)胞毒性受體（NCR），G型凝集素家族如Ly49和NKG2。其中KIR和NKG2D受體與相應(yīng)配體結(jié)合在NK細(xì)胞的腫瘤殺傷過程中起關(guān)鍵作用[27]。目前國(guó)內(nèi)外暫無相關(guān)NK細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的作用的研究報(bào)道。

4.2.4 NKT細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響 NKT細(xì)胞于1987年首次在小鼠中發(fā)現(xiàn)，NKT細(xì)胞是一類既表達(dá)TCR又表達(dá)NK1.1（NKR-P1c或CD161c）淋巴細(xì)胞。但隨著研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)在人類并不是所有表達(dá)CD161的T細(xì)胞都是NKT細(xì)胞。雖然NKT細(xì)胞能表達(dá)穿孔素、Fasl及其他受體（例如NKG20），但自然殺傷的細(xì)胞毒活性并不是NKT細(xì)胞的主要效應(yīng)機(jī)制[28]。據(jù)最新研究報(bào)道[29]細(xì)胞內(nèi)含有一類內(nèi)生的、長(zhǎng)度約為20-24個(gè)核苷酸的小RNA，稱為MicroRNA（miRNA），

其在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要的調(diào)節(jié)作用，這種miRNA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)。在膠質(zhì)瘤組織中發(fā)現(xiàn)的NKT細(xì)胞含有豐富的IL-6和IL-10， 而膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)的miRNA-92a能誘導(dǎo)含IL-6和IL-10的NKT細(xì)胞的表達(dá)，這種NKT細(xì)胞能夠抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，因此膠質(zhì)瘤細(xì)胞活化產(chǎn)生的NKT細(xì)胞對(duì)免疫產(chǎn)生耐受。

4.2.5 CTL細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的影響 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic？lymphocyte，CTL），亦叫TC細(xì)胞（cytotoxic？T？cell），是白細(xì)胞的亞部，為一種特異T細(xì)胞，專門分泌各種細(xì)胞因子參與免疫作用。對(duì)某些病毒、腫瘤細(xì)胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然殺傷細(xì)胞構(gòu)成機(jī)體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。其殺傷機(jī)制是通過釋放穿孔素、顆粒酶殺傷靶細(xì)胞[30]。有報(bào)道聯(lián)合雙功能抗體融合蛋白IP10-scFv和DC細(xì)胞共同誘導(dǎo)產(chǎn)生的CTL細(xì)胞對(duì)小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤移植瘤模型腫瘤細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)經(jīng)IP10-scFv和DC誘導(dǎo)產(chǎn)生的CTL能夠抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)小鼠的生存周期，而且伴隨腫瘤血管的生成能增加腦浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞數(shù)目和延長(zhǎng)CTL在腫瘤中的停留時(shí)間[31]。

4.2.6 LAK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響 LAK細(xì)胞并非是一個(gè)獨(dú)立的淋巴群或亞群，而是NK細(xì)胞或T細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)，在高劑量IL-2等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下成為能夠殺傷NK不敏感腫瘤細(xì)胞的殺傷細(xì)胞，稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer cells，LAK）[32]。由于IL-2用量大，在治療過程中可出現(xiàn)毒副反應(yīng)，最常見和最嚴(yán)重的毒副作用是出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征，主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調(diào)，可引起胸腹腔積液、肺間質(zhì)水腫和充血性心力衰竭[33]。因此，目前有關(guān)LAK應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤的研究報(bào)道非常少。

4.3基因治療 由于惡性膠質(zhì)瘤呈侵襲性、頻繁的復(fù)發(fā)，所以急需尋找一種新的治療方法如基因治療或?qū)⒊蔀檠芯繍盒阅z質(zhì)瘤治療的研究熱點(diǎn)，基因治療或許能給腫瘤患者帶來新的希望?；蛑委煱ㄗ詺⒒虔煼╗34，35]、溶瘤細(xì)胞基因療法[36，37]、腫瘤抑制基因治療[38]、細(xì)胞因子介導(dǎo)的基因治療等。雖然這種方法顯然存在巨大潛能，但仍然擔(dān)憂如何解決病毒載體交付、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、腦的病理反應(yīng)以及治療效果等[39]。雖然基因療法潛能巨大，但如何成熟應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路要走。

5 展望

如今惡性膠質(zhì)瘤所采用的治療方法如手術(shù)治療，結(jié)合術(shù)后放療、化療，但療效不佳，患者生存質(zhì)量、遠(yuǎn)期生存率低，所以惡性膠質(zhì)瘤侵襲性生長(zhǎng)、治療后頻繁的復(fù)發(fā)等已成為目前臨床治療所面臨的困難。而如今隨著治療手段的多樣性及對(duì)膠質(zhì)瘤研究的逐漸深入，如免疫治療、基因治療等為患者帶來希望，相信人類會(huì)在不久的將來攻克惡性腫瘤不能治愈的難題，為全人類帶來福音。

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