氫溴酸右美沙芬緩釋片的制備及釋放度研究

劉蕊

【摘要】目的：研究氫溴酸右美沙芬緩釋片的制備和體外釋放特性。方法：以藥用羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和乳糖為輔料，研制成氫溴酸右美沙芬緩釋片，并研究了制片壓力、釋藥介質(zhì)的pH值、稀釋劑的性質(zhì)、輔料的粘度和用量等因素對氫溴酸右美沙芬緩釋片釋藥特性的影響。結(jié)果：經(jīng)處方優(yōu)化研制出的氫溴酸右美沙芬緩釋片8h體外釋藥90%左右。結(jié)論：氫溴酸右美沙芬適合制成緩釋片，其釋藥速率隨稀釋劑或阻滯劑的用量而改變。

【關(guān)鍵詞】氫溴酸右美沙芬；緩釋片劑；均勻設(shè)計(jì)；釋放度

【中圖分類號】R944 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0358-02

作為一種較為安全和常見的止咳藥物，氫溴酸右美沙芬自1989年開始就被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為是能夠廣泛應(yīng)用在臨床中的一種止咳西藥。作為可待因的一種替代藥品，氫溴酸右美沙芬的鎮(zhèn)咳效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)比可待因強(qiáng)，更重要的是其不會產(chǎn)生太大毒副作用，對人體的呼吸中樞不會產(chǎn)生不利影響，也不會出現(xiàn)成癮性。尤其是以緩釋片劑為主要藥劑形式的氫溴酸右美沙芬，并不是像普通片劑一樣在胃里溶解吸收，而是分散在人的胃腸道中緩慢釋放藥性，因此不會給患者的胃部造成太大刺激，安全系數(shù)更高。為此，氫溴酸右美沙芬緩釋片受到了越來越多患者的青睞。為了保證該藥物的藥效，就必須要保證其制備質(zhì)量，并確定其釋放度。為此，本文就重點(diǎn)對氫溴酸右美沙芬緩釋片的制備工藝與釋放度進(jìn)行研究分析。

1、儀器與試藥

ZRS-4智能溶出試驗(yàn)儀；LJV 12002分光光度計(jì)；片劑四用測定儀；單沖壓片機(jī)；電子天平；旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)；氫溴酸右美沙芬原料和對照品；藥用輕丙基甲基纖維素；藥用乳糖；乙基纖維素；其它試劑均為分析純。

2、緩釋片的制備

首先，按照比例稱取一定量的氫溴酸右美沙芬原料和羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和乳糖等輔料，然后分別將這些原料和輔料進(jìn)行研碎處理，并用6號篩進(jìn)行篩濾，確保原料和輔料已經(jīng)被研為粉末。然后混合均勻。利用80%乙醇溶液濕法進(jìn)行顆粒。之后再將所制備的顆粒用2號篩過濾，取較為均勻的顆粒，進(jìn)行烘干。一般烘干溫度保持在50℃左右即可。然后再加入一定的硬脂酸鎂，并做壓片處理，完成氫溴酸右美沙芬緩釋片的制備。

3、緩釋片釋放度的研究

3.1氫溴酸右美沙芬緩釋片體外釋放試驗(yàn)

取上述所制備的氫溴酸右美沙芬緩釋片，分別投入6個轉(zhuǎn)籃內(nèi)，先以500 ml人工胃液（0.1mol·L-1的鹽酸液）為釋放介質(zhì)，模擬在胃中使藥物釋放2h后，立即換用500 ml人工腸液（pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液）為釋放介質(zhì)，模擬在腸道藥物釋放6h。溫度（37±0.1）℃。轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速100 r點(diǎn)min-1，依法操作，每1h取樣5 ml，同時補(bǔ)加介質(zhì)5 ml。樣品用0. 8 μm濾膜過濾，加相應(yīng)介質(zhì)配至適宜濃度，以相應(yīng)介質(zhì)為空白，照紫外分光光度法測定氫溴酸右美沙芬吸收度，由標(biāo)準(zhǔn)曲線求濃度，計(jì)算出各時間的累積釋放百分率。

3.2紫外分光光度法測定釋放液中氫溴酸右美沙芬的含量

3.2.1最大吸收波長的確定

取約50 mg干燥至恒重的氫溴酸右美沙芬對照品，精密稱定，分別加人工腸液或人工胃液溶液并稀釋至適宜濃度，搖勻，照分光光度法在190 –300mm波長范圍內(nèi)掃描，繪制光譜曲線。發(fā)現(xiàn)選擇278 nm做為含量測定的波長最適宜。將上述氫溴酸右美沙芬溶液置37℃水浴中48 h觀察其穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果表明，氫溴酸右美沙芬溶液的吸收度在48 h內(nèi)幾乎無變化，說明本品溶液非常穩(wěn)定，適合在37℃釋放介質(zhì)中做釋放試驗(yàn)和用紫外分光光度法做含量測定。

3.2.2 氫溴酸右美沙芬濃度與吸收度的關(guān)系

取干燥至恒重的氫溴酸右美沙芬對照品適量，精密稱定，加水溶解并制成每1 ml含1.5 mg的溶液，分別精密量取0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3 ml，分別置50 ml容量瓶中，分別加人工胃液或人工腸液稀釋至刻度，搖勻。以相應(yīng)介質(zhì)為空白在278 nmn波長處測定吸收度，以濃度對吸收度進(jìn)行回歸，結(jié)果顯示氫溴酸右美沙芬溶液濃度在7 . 6 - 90.6 μg·ml-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，可作為氫溴酸右美沙芬溶液定量濃度范圍。

3.2.3回收率試驗(yàn)

取氫溴酸右美沙芬適量，精密稱定，并按處方量加入輔料，分別加人工胃液或人工腸液制成不同濃度的溶液，濾過。取續(xù)濾液，測定其吸收度，計(jì)算回收率（n =5），結(jié)果見表1。

3.3影響氫溴酸右美沙芬緩釋片釋藥速度的因素分析

為了能夠研究影響氫溴酸右美沙芬緩釋片在人體內(nèi)釋放藥效的速度，以更好的調(diào)整制備處方工藝，提升藥效水平，本試驗(yàn)還對其主要的影響因素進(jìn)行了分析。

首先，本研究從釋放介質(zhì)的PH值的角度進(jìn)行了研究分析，分別將氫溴酸右美沙芬放在PH值為6.8的人工腸液、PH值為1.2的人工胃液和PH值為7的水中進(jìn)行溶解，然后對其釋放度進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，無論是在酸堿性釋放介質(zhì)中，還是在中性釋放介質(zhì)中，氫溴酸右美沙芬緩釋片的釋放速度并無顯著差異，這就說明了釋放介質(zhì)的PH值并不是影響其釋藥速度的因素。

其次，本研究從藥用羥丙基甲基纖維素的角度進(jìn)行了研究分析，分別取5種粘度不同的藥用羥丙基甲基纖維素作為輔料，原料和其他輔料均相同，然后按照上述制備工藝制備氫溴酸右美沙芬緩釋片，之后再在同等條件下進(jìn)行釋放度測定。測定結(jié)果顯示，粘度在4000CPS以下時，釋藥速度很快，幾乎沒有緩釋效果。而粘度在4000CPS之上時，藥物的緩釋速度幾乎相同，并無太大差異。這就說明，當(dāng)藥用羥丙基甲基纖維素的粘度較高時，其不會對氫溴酸右美沙芬緩釋片的釋藥速度產(chǎn)生直接影響，但是當(dāng)其粘度較低時，凝膠強(qiáng)度低，則釋藥速度卻較快，這也充分說明了本緩釋片的藥效的擴(kuò)散的形式進(jìn)行的。

之后，本研究以同樣的方式，從片重、稀釋劑、制片工藝、制片的壓力等不同的角度進(jìn)行研究試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，片劑的重量越大，則藥物釋放速度越慢。稀釋劑在釋放介質(zhì)中的溶解度越大，則藥物的釋放速度就越快。以濕法制粒壓片的制片工藝下所獲得的緩釋片要比粉末直接壓片制片工藝下所獲得的緩釋片釋放速度慢。一定壓力范圍下制片壓力并不會對其釋藥速度產(chǎn)生很大影響。

4、討論

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，在氫溴酸右美沙芬緩釋片的制備過程中，其制備工藝以及輔料的選擇使用都會對其釋放度產(chǎn)生一定的影響。由本文的研究結(jié)果可以得知，發(fā)現(xiàn)輔料的選擇和用量是重要的影響因素。一般藥用羥丙基甲基纖維素的粘度在4000CPS時對藥物的釋放有較好的控制作用，且隨著用量的增加，釋藥速率減慢。這主要是由于其水化和膨潤所產(chǎn)生的凝膠層加厚，使藥物擴(kuò)散距離增加，藥物釋放隨之而變慢。而乳糖、氯化鈉可提高藥物的釋放速率，主要是其溶解后能迅速增加凝膠骨架的孔隙率，促進(jìn)介質(zhì)透入和藥物擴(kuò)散；淀粉可鑲嵌在凝膠骨架中，阻礙藥物擴(kuò)散及骨架蝕解，降低釋藥速率，因此對于稀釋劑的選用應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)、劑量及釋藥的要求等而定。

總之，氫溴酸右美沙芬緩釋片作為當(dāng)前臨床止咳藥物中應(yīng)用最廣泛的藥物，其制備質(zhì)量必須要得到有效保證。受半衰期的限制，氫溴酸右美沙芬往往會快速將藥物釋放掉，患者不得不多次服用，即麻煩又不利于藥物的充分吸收。而采用緩釋片的制劑則可以很好的解決這一問題，但在制備時一定要保證其釋放度符合相關(guān)制藥標(biāo)準(zhǔn)。

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