他汀類藥物藥物臨床應(yīng)用的多效性

侯寶忠

【摘要】通過對兔血管平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用；他汀類藥物能增加內(nèi)皮細(xì)胞組織纖溶酶原激活物，減少人內(nèi)皮細(xì)胞組織因子，使凝血途徑阻斷，發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物抑制血栓形成的作用；他汀類藥物對多種腫瘤細(xì)胞有抑制增殖、誘導(dǎo)分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵襲轉(zhuǎn)移能力等作用，發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物對腫瘤疾病的作用。

【關(guān)鍵詞】 他汀類藥物；多效性

【中圖分類號】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0353-02

他汀類藥物為3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床用于降低膽固醇。隨著人們對他汀類藥物的深入研究，他汀類藥物呈現(xiàn)出令人鼓舞的多效性，包括修復(fù)受損內(nèi)皮、促新生血管生成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化（AS）斑塊、動員內(nèi)皮祖細(xì)胞、抑制心肌肥厚等。他汀類藥物的多效性作用機(jī)制可能與其降脂作用互不關(guān)聯(lián)。

一 他汀類藥物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用

TC是細(xì)胞生長代謝所必須的，甲羥戊酸也參與了TC的合成和細(xì)胞DNA的合成，所以干擾甲羥戊酸通路的他汀類藥物可以抑制細(xì)胞的生長。Corsini等發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和氟伐他汀對培養(yǎng)細(xì)胞的遷移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羥戊酸及焦磷酸法尼酯（FPP）、GGPP預(yù)防，這進(jìn)一步支持甲羥戊酸通路與細(xì)胞生長之間的關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可以使細(xì)胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上調(diào)細(xì)胞周期激酶抑制劑P27kipl，使細(xì)胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖。此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌細(xì)胞增生也有重要關(guān)系。他汀類藥物可以EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的傳導(dǎo)和DNA的合成，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖〔1〕。從而得出結(jié)論，他汀類藥物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。

二 他汀類藥物抑制血栓形成的作用

他汀類藥物可以從以下3個方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系統(tǒng)及對纖溶系統(tǒng)的影響。

他汀類藥物對血小板的作用主要通過降低體內(nèi)TC水平，改變血小板膜的TC含量，從而影響膜的流動性。這些均與他汀類藥物的降脂作用有關(guān)。近年來的研究顯示，內(nèi)皮衍生的NO除了調(diào)節(jié)血壓、增加局部血流外，還能減輕白細(xì)胞的激活和抑制血小板聚集。而他汀類則間接通過增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和生物利用度來抑制血小板的聚集，不依賴于血漿TC水平。范伯麗等〔2〕發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能有效抑制膠原誘導(dǎo)的高脂血癥患者的血小板聚集反應(yīng)。他汀類除了抗血小板的作用以外，還通過影響凝血系統(tǒng)發(fā)揮抗血栓形成的功能。組織因子（TF）是表面結(jié)合蛋白，存在于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和人AS斑塊的平滑肌細(xì)胞，是外源性凝血系統(tǒng)的啟動因子。TF介導(dǎo)的凝血過程受組織因子途徑抑制物（TFPl）的抗衡。研究顯示，他汀類藥物可減少人類培養(yǎng)單核巨噬細(xì)胞（氟伐他汀和辛伐他?。┖蛢?nèi)皮細(xì)胞（辛伐他?。┑腡F表達(dá)，且表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。而對血小板計數(shù)、體積無影響。他汀類藥物能增加內(nèi)皮細(xì)胞組織纖溶酶原激活物的表達(dá)，減少人內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)，使凝血途徑阻斷，也可以直接作用于凝血途徑，使纖維蛋白原、凝血因子活性降低。同時他汀類藥物可以影響單核細(xì)胞，使纖溶酶原激活物抑制劑（PAI1）合成減少，從而使纖維蛋白溶解和血栓分解。從而得出結(jié)論，他汀類藥物抑制血栓形成的作用。

三 他汀類藥物對腫瘤疾病的作用

GJIC的功能喪失或降低，使正常細(xì)胞的生長調(diào)控信號不能到達(dá)突變細(xì)胞，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，而位于質(zhì)膜上的連接子是GJIC的結(jié)構(gòu)基本單位。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過抑制細(xì)胞內(nèi)Cho的合成，使質(zhì)膜的構(gòu)成比例發(fā)生變化，導(dǎo)致GJIC的連接子構(gòu)象或功能發(fā)生變化，從而抑制了人乳腺癌細(xì)胞株MCF7細(xì)胞增殖〔3〕。Florio等研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在抑制細(xì)胞增殖的同時，可能通過改變質(zhì)膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)而影響質(zhì)膜鈣泵（PCMA）的功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度持續(xù)升高；提示Ca2+濃度升高及相關(guān)信號通路的變化可能參與他汀類藥物對細(xì)胞增殖抑制的調(diào)控。MAPK激酶途徑是與細(xì)胞增殖、分化密切相關(guān)的重要信號途徑，其活性異常與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明，他汀類藥物可以通過下調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶EPK1/2、P38MAPK活性；并通過MAPK通路將信號導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如T細(xì)胞因子（TCF）、轉(zhuǎn)錄激活因子2（ATF2）、鳥髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cMyc）、鳥肉瘤病毒癌基因（cJun）等磷酸化，調(diào)節(jié)與細(xì)胞生長分化有關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物干預(yù)腫瘤細(xì)胞中，發(fā)揮凋亡作用的cyclin E，CDK2及cyclin D1的活性被抑制；而一些促進(jìn)凋亡作用的分子如：bad，bax，Bak，甘露糖6磷酸（M6P）/胰島素樣生長因子Ⅱ（IGFⅡ）受體等的活性增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力是惡性腫瘤的基本特征之一，臨床上許多惡性腫瘤患者的死亡是由于腫瘤的轉(zhuǎn)移引起的。Rho GTPases是Ras超家族小分子量G蛋白成員，已證實在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，參與細(xì)胞骨架重組、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞間黏附、整聯(lián)蛋白功能及基因的表達(dá)等。Rho GTPases被公認(rèn)是他汀類藥物的作用靶點。此外，Weis等證實他汀類藥物能抑制VEGF的表達(dá)和血管的形成，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Poynter等對1 953例臨床確診的結(jié)腸直腸癌患者及2 015例對照者進(jìn)行他汀類藥物干預(yù)并隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物組可明顯降低直腸癌發(fā)生的相對危險性，并在一定程度上抑制了腫瘤的發(fā)展。從而得出結(jié)論，他汀類藥物對腫瘤疾病的作用.

總之，隨著研究的進(jìn)一步深入，他汀類藥物發(fā)生作用的機(jī)制將進(jìn)一步明確，在疾病方面的應(yīng)用可能會進(jìn)一步得到拓展，他汀類藥物前景無限。我將繼續(xù)研究，以期望能發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的更多作用，來解救更多被疾病所困擾的人。

參考文獻(xiàn)

[1]黃泉躍，趙水平.他汀類藥物的抗血栓作用〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究，2004；21（1）：

[2]范伯麗，程 穎，房家智，等.阿托伐他汀對高脂血癥患者血小板聚集反應(yīng)的影響〔J〕.中國動脈硬化雜志，2003；11（5）

[3]周 永，糜漫天，朱俊東，等.洛伐他汀對MCF7細(xì)胞增殖分化功能及細(xì)胞間隙連接細(xì)胞通訊的影響〔J〕.癌癥，2003；22（3）