FXR在腸道疾病的研究進(jìn)展

龍欽鵬 楊躍煌

【摘要】目前腸道疾病很普遍，由于腸道癥狀不典型，未予重視。FXR是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員之一。有人發(fā)現(xiàn)了FXR在腸道的新功能，這為腸道疾病治療帶來福音。因此在這里對FXR在腸道疾病的研究進(jìn)行一綜述。

【關(guān)鍵詞】FXR，腸道疾病

【中圖分類號】R9145.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0656-01

1、FXR概述

法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR， NR1H4）是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員之一[1]。在哺乳類動物，F(xiàn)XR包括兩型：FXRα和FXRβ[2]。在小鼠：FXRα在肝臟、回腸、腎上腺、心臟、脂肪組織少有量表達(dá)；FXRβ在肝臟、回腸、腎臟、十二指腸、胃部、腎上腺有表達(dá)[3]。

2、 FXR與腸道菌群

Sayin 等人建立無菌的肝腸系統(tǒng)和FXR敲除的小鼠模型得出出腸道菌群可以通過緩解FXR在回腸的抑制來抑制膽汁酸在肝臟的生物合成[4]。FXR基因敲除并且切除回盲部的小鼠模型喂養(yǎng)無菌食品得出細(xì)菌依賴的上調(diào)回腸膽汁酸結(jié)合蛋白在回盲部切除后是結(jié)腸的FXR介導(dǎo)的，小鼠缺乏微生物和FXR不能增加回腸膽汁酸結(jié)合蛋白或者成纖維細(xì)胞生長因子15的表達(dá)[5]。

3、FXR與腸道炎癥疾病

以人血管內(nèi)皮細(xì)胞系為模型，利用FXR特異性配體 GW4064，明確了激活的FXR通過直接結(jié)合于血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）分子啟動子區(qū)IR8位點增強(qiáng)TM基因啟動子活性來上調(diào)TM 轉(zhuǎn)錄水平最終上調(diào)TM表達(dá)的作用[6]。Renga 等人，通過建立FXR敲除使用三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠模型，在體內(nèi)和體外分別用6-乙基鵝去氧膽酸和地塞米松治療，得出FXR的反應(yīng)元件促進(jìn)染色質(zhì)回路的形成，有效增加糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄，對FXR介導(dǎo)的在腸道的抗炎作用很重要[7]。

4、 FXR與腸道腫瘤

有人應(yīng)用FXR激動劑作用于人胃粘膜上皮細(xì)胞（GES-1）得出FXR可能是膽汁酸調(diào)控胃粘膜腸化生的途粘膜腸化生的發(fā)病機(jī)制[8]。通過采用免疫組織化學(xué)染色方法半定量檢測FXR在癌旁結(jié)直腸正常粘膜、大腸腺瘤及大腸癌中的表達(dá)，得出在大腸腺瘤和腺癌組織中，F(xiàn)XR表達(dá)降低，F(xiàn)XR與腫瘤分化程度、臨床分期和

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。通過檢測FXR在人類胃炎組織、胃黏膜腸化生組織、胃癌組織中的表達(dá)，研究結(jié)果顯示FXR在胃黏膜腸化生中的表達(dá)明顯高于胃炎組織（P<0.05），而在胃癌組織中，F(xiàn)XR的表達(dá)顯著低于胃粘膜腸化生組織（P<0.05）[10]。

5、展望未來

腸道疾病雖然目前社會未帶來關(guān)注，但是，腸道疾病的治療可以提高患者的生活質(zhì)量，F(xiàn)XR在腸道疾病的防治中的地位不可抹滅，進(jìn)一步研究FXR在腸道的新功能，為腸道疾病的治療提供新的思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Forman BM， Goode E， Chen J， et al. Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites[J].Cell，1995，81（5）：687-693.

[2]Cai SY， Xiong L， Wray CG， et al.The farnesoid X receptor FXRalpha/NR1H4 acquired ligand specificity for bile salts late in vertebrate evolution[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007， 293（3）：1400-1409.

[3]Zhang Y， Kast-Woelbern HR， Edwards PA. Natural structural variants of the nuclear receptor farnesoid X receptor affect transcriptional activation[J]. J Biol Chem，2003，278（1）：104-110.

[4]Sayin SI，Wahlstro A，F(xiàn)elin J，et al.Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-beta-muricholic Acid， a Naturally Occurring FXR Antagonist[J].Cell Metabolism，2013，（17）：225–235.

[5]Dekaney CM，Allmen DCV，Garrison AP，et al.Bacterial-dependent up-regulation of intestinal bile acid binding protein and transport is FXR-mediated following ileo-cecal resection[J].Surgery，2008，144（2）：174-81.

[6]何諧.核受體 PPARγ和 FXR 抗炎機(jī)制研究[D].重慶市：第三軍醫(yī)大學(xué)，2013.86-96.

[7]Renga B，Amore CD，Cipriani S，et al.FXR mediates a chromatin looping in the GR promoter thuspromoting the resolution of colitis in rodents[J].Pharmacological Research，2013，（77）：1-10.

[8]李姝.FXR在脫氧膽酸誘導(dǎo)胃粘膜腸上皮化生中的作用[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2012.26-75.

[9]李樹武.FXR及Wnt通路在大腸腫瘤組織中的表達(dá)[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2012.1-23.

[10]蘇林娜，劉向強(qiáng)，呂麗芬，等人.FXR 在胃粘膜腸化生及胃癌中的表達(dá)及其意義研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14（10）：1875-1878.