反應(yīng)溫度控制對(duì)頭孢美唑合成質(zhì)量及收率的影響

李瀟

【摘要】目的：主要研究了反應(yīng)溫度對(duì)頭孢美唑合成穩(wěn)定性的影響。方法：采用碘量法的方式測(cè)定不同溫度條件下7-ACA的穩(wěn)定性進(jìn)行觀察和分析。結(jié)果：在室內(nèi)溫度為20℃的時(shí)候持續(xù)的進(jìn)行攪拌48小時(shí)，開環(huán)物所占的比重在不足20%。如果在室內(nèi)溫度為40℃的條件下對(duì)其持續(xù)攪拌30小時(shí)，開環(huán)物的比例就達(dá)到了22%，如果在室內(nèi)溫度為60℃的時(shí)候攪拌20小時(shí)，開環(huán)物的含量就超過了35%，如果室內(nèi)的溫度達(dá)到了80℃，在持續(xù)攪拌7個(gè)小時(shí)的時(shí)候，開環(huán)物的含量就會(huì)超過40%。結(jié)論：頭孢美唑的溶液穩(wěn)定性和溫度呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系。所以在制備頭孢美唑的過程中應(yīng)該在低溫條件下進(jìn)行，這樣才能保證頭孢美唑在堿水溶液中的穩(wěn)定性。

【關(guān)鍵詞】7-ACA；β-內(nèi)酰胺環(huán)；碘量法；穩(wěn)定性

【中圖分類號(hào)】TQ46o.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0029-01

頭孢美唑是一種非常常見的抗生素類藥物，它是一種半合成頭霉素，它對(duì)很多細(xì)菌都有著非常好的抑制作用，這種藥物具有著非常高的穩(wěn)定性和耐受性，在使用的過程中也不會(huì)產(chǎn)生非常明顯的副作用，能夠?qū)芏嗉膊∮辛己玫闹委熥饔?，它屬于第二代頭孢菌類抗生素，和第一代抗生素相比，這種抗生素在活性上更強(qiáng)，同時(shí)在臨床方面也可以治療肺炎、支氣管炎和腹膜炎以及泌尿系統(tǒng)感染等常見的疾病。

實(shí)際上，從β-內(nèi)酰胺類的抗生素藥物在臨床上得到使用之后，國內(nèi)和國外的很多學(xué)者都認(rèn)為它是一種療效非常好，同時(shí)副作用也非常小的抗生素類藥物，在這類藥物的制備過程中，偶爾會(huì)用到改變?nèi)軇?、加熱和改變?nèi)軇㏄H值的情況，這會(huì)對(duì)該物質(zhì)的穩(wěn)定性產(chǎn)生非常大的影響，同時(shí)其開環(huán)物質(zhì)和蛋白結(jié)合所形成的抗原也有可能讓患者出現(xiàn)一些十分明顯的過敏反應(yīng)，開環(huán)反應(yīng)中所殘留的產(chǎn)物也會(huì)在很大的程度上影響聚合程度，聚合反應(yīng)的不斷加強(qiáng)也使過敏反應(yīng)更加的明顯，在本文中主要研究的是在加熱條件下頭孢美唑的穩(wěn)定性以及傳統(tǒng)的碘量法測(cè)定7-ACA在不同溫度條件下降解物的具體產(chǎn)量。

1、原理

β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素的結(jié)構(gòu)活性中心，其性質(zhì)活潑，是分子結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，其穩(wěn)定性與含水量和純度有很大關(guān)系。β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定是因?yàn)樗脑h(huán)張力大和內(nèi)酰胺鍵易水解。利用青霉素或頭孢菌素分子不消耗碘，而其降解產(chǎn)物消耗碘的性質(zhì)，采用剩余碘量法測(cè)定，以標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法計(jì)算含量。以7-ACA為例反應(yīng)原理如下：

第一步：

第二步：

第一步是7-ACA在堿性的條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，這部反應(yīng)應(yīng)該嚴(yán)格按照化學(xué)計(jì)算的具體量進(jìn)行。第二部是水解之后的產(chǎn)物在酸性的條件下會(huì)和碘發(fā)生反應(yīng)，剩下的碘要用硫酸鈉進(jìn)行滴定，這樣也會(huì)對(duì)空白試驗(yàn)有著非常好的效果，因?yàn)樵擃愇镔|(zhì)降解的過程中也會(huì)大大的影響測(cè)定的質(zhì)量，因此還需要使用樣品溶液進(jìn)行空白樣的校正。

2、實(shí)驗(yàn)儀器與試藥

DF-101集熱式恒溫磁力攪拌器，電接式溫度計(jì)，攪拌子，500mL圓底燒瓶，25mL滴定管，1、2、5、20、25mL移液管，碘瓶。碘液（0.02mol/L），硫代硫酸鈉（0.02mol/L），醋酸-醋酸鈉（HAc-NaAc）緩沖液（pH=4.5），HCl（1mol/L），NaOH（1mol/L），淀粉指示液（新配），7-ACA。

3、實(shí)驗(yàn)方法

取7-ACA約0.1g（m1），精密稱定，置碘瓶中，加水近10mL，再加入少量的1mol/LNaOH使其恰好全部溶解，加HAc-NaAc緩沖液（pH=4.5）20mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）25mL，立即用硫代硫酸鈉（0.02mol/L）滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液1mL，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，記錄所消耗的硫代硫酸鈉的毫升數(shù)V1。

另取7-ACA約0.05g（m2），精密稱定，置于50mL的量瓶中，加水及少量1mol/LNaOH溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。加入1mol/LNaOH25mL，放置20min后，加入HCl（1mol/L）25mL、HAc-NaAc緩沖液（pH=4.5）100mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）125mL，分別在不同的溫度下，隔一段時(shí)間，分5次，每次精密量取65mL用硫代硫酸鈉（0.02mol/L）滴定，記錄所消耗的硫代硫酸鈉的毫升數(shù)V2。

計(jì)算公式：

降解產(chǎn)物%=m2/5（V空白-V1）×含量%×0.6720/（m1V空白-V2）-m2/5（V空白-V1）

4、結(jié)果

7-ACA分別在20、40、60、80℃下，隨時(shí)間的變化與碘作用的開環(huán)產(chǎn)物所占的百分比的變化的線型關(guān)系見圖1～4。

5、討論

用碘量法來測(cè)量來測(cè)定7-ACA在不同的溫度下所產(chǎn)生的開環(huán)物的含量，這種方法十分的簡(jiǎn)單易行，同時(shí)在實(shí)際的操作中對(duì)準(zhǔn)確度的控制效果也非常好，所以這種方法在制備的過程中也能展現(xiàn)出非常明顯的優(yōu)勢(shì)。

在室溫20℃時(shí)持續(xù)攪拌近48h，開環(huán)產(chǎn)物所占的比例不超過20%；在室溫40℃時(shí)持續(xù)攪拌近30h，開環(huán)產(chǎn)物所占的比例達(dá)到22%；在室溫60℃時(shí)持續(xù)攪拌近20h，開環(huán)產(chǎn)物所占的比例超過35%；溫度升高到80℃攪拌時(shí)持續(xù)7h左右，開環(huán)產(chǎn)物已經(jīng)超過40%。隨著溫度的升高開環(huán)產(chǎn)物所占的比例也相對(duì)的升高。因此在低溫條件下，頭孢美唑在堿水溶液中是相對(duì)穩(wěn)定的。這一實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)為今后頭孢美唑的制備及檢測(cè)提供了一些參考的依據(jù)。

在相關(guān)人員對(duì)其進(jìn)行研究的時(shí)候發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的溫度缺失會(huì)對(duì)其制備的質(zhì)量和回收率產(chǎn)生重大的影響，還有報(bào)道稱在頭孢美唑制備中間體7-ACA的合成過程中反應(yīng)時(shí)的溫度對(duì)雜質(zhì)的含量影響是非常大的，反應(yīng)溫度如果在5到8度的時(shí)候，產(chǎn)品的雜質(zhì)含量非常低，同時(shí)收效上也有著非常好的效果。如果反應(yīng)時(shí)的溫度降低，產(chǎn)品的收率也處在相對(duì)比較低的水平雜質(zhì)的含量也會(huì)大大提升，但是這也并不代表溫度越高越好，，如果反應(yīng)的溫度在8到12攝氏度的時(shí)候，產(chǎn)品的收率就明顯呈現(xiàn)出了下降的狀態(tài)，同時(shí)雜質(zhì)的含量也很高，經(jīng)過相應(yīng)的分析之后這種反應(yīng)中會(huì)出現(xiàn)一些雜質(zhì)，在反應(yīng)的過程中，對(duì)溫度進(jìn)行調(diào)整就可以有效的減少雜質(zhì)的含量，如果反應(yīng)的溫度過高，就會(huì)使得整個(gè)反應(yīng)的強(qiáng)度過高，甲硫基的活性也會(huì)有所提高，這種方式對(duì)控制雜質(zhì)不能起到非常好的作用。溫度最好的范圍就是5到8℃。

還有研究顯示，在頭孢美唑的合成中，二氯甲烷蒸餾溫度對(duì)反應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生一定影響。在進(jìn)行二氯甲烷減壓蒸餾時(shí)，受真空度和減壓設(shè)備排氣量的影響，反應(yīng)瓶?jī)?nèi)料液的蒸餾溫度的控制會(huì)有較大的變化。當(dāng)真空度高、減壓設(shè)備排氣量大時(shí)，減壓濃縮時(shí)料液的蒸餾溫度控制得比較低。相反，當(dāng)真空度低，減壓濃縮時(shí)，蒸餾料液的溫度就高。在二氯甲烷的蒸餾過程中，當(dāng)反應(yīng)瓶?jī)?nèi)物料溫度超過5℃的時(shí)候，主要雜質(zhì)S含量增多，所得到的產(chǎn)品的顏色較深。當(dāng)內(nèi)部溫度控制在0～5℃的范圍內(nèi)時(shí)，可以有效的防止主要雜質(zhì)S的產(chǎn)生，而且蒸餾時(shí)間也可以縮短。內(nèi)部溫度控制在-5-0℃的范圍內(nèi)時(shí)，雜質(zhì)含量無明顯降低，且蒸餾時(shí)間有所延長。因此，選取最佳蒸餾溫度為0-5℃。

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