組蛋白乙?；c腫瘤之間的研究進(jìn)展

周超

【摘要】 組蛋白被修飾所引起的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變和基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用， 這些修飾主要包括甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化等，其中以乙?；葹橹匾?。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙?？刂?，通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)無(wú)障礙的細(xì)胞機(jī)制 。表觀遺傳修飾，如組蛋白乙?；谠S多癌基因驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮核心作用。表觀遺傳學(xué)是一種細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可以由DNA和組蛋白的化學(xué)修飾，包括甲基化和乙?；母淖?，而不影響遺傳密碼。

【關(guān)鍵詞】組蛋白乙?；?腫瘤

【中圖分類(lèi)號(hào)】R341.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0070-01

遺傳異常已被公認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志。然而，在過(guò)去幾十年的研究表明，表觀遺傳調(diào)控也參與了癌癥的發(fā)展[1]。通過(guò)獨(dú)立修改改變遺傳的DNA序列的染色體架構(gòu)，以維持基因組的完整性，即遺傳密碼。染色質(zhì)是有核小體核心組成，在其中DNA被纏繞在芯組蛋白八聚體，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)可以由DNA和組蛋白的化學(xué)修飾，包括甲基化和乙?；淖?，而不影響遺傳密碼[2]。 與基因突變或缺失相比，表觀遺傳變化是可逆的[3]。Deng Y 等通過(guò)調(diào)查腦啡肽酶（ NEP）的基因在小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)-2a干擾素（N2a ）細(xì)胞的表觀遺傳調(diào)控發(fā)現(xiàn)，NEP的基因的表達(dá)是通過(guò)DNA甲基化和組蛋白乙?；械腘2a細(xì)胞調(diào)節(jié)。組蛋白乙?；瘜?duì)DNA甲基化沒(méi)有影響[4]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)在癌癥中有重要的、病因?qū)W的地位[5]。遺傳和表觀遺傳變化的積累有助于癌癥的發(fā)生和發(fā)展， 組蛋白脫乙?；福℉DACs ）是一類(lèi)酶，負(fù)責(zé)基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控的。表觀遺傳影響，如DNA甲基化，組蛋白乙?；?，并通過(guò)微RNA上調(diào)/下調(diào)的基因 ，改變個(gè)體的遺傳組成但不影響DNA的堿基對(duì)序列[6]。MPT0G030是一種新型的組蛋白脫乙?；?，其顯示出對(duì)各種人癌細(xì)胞系的廣譜的細(xì)胞毒性有效和選擇性I類(lèi)HDAC抑制劑[7]。組蛋白去乙?；种苿℉DACi）有在不同組織類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯和凋亡的功能[8]。

組蛋白是由大量的酶，如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATS） ，脫乙?；福℉DACs ） ，甲基化酶和去甲基化酶修飾，這些修改可能會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程，如基因表達(dá)細(xì)胞周期進(jìn)程和DNA修復(fù)。很容易推測(cè)，染色質(zhì)修飾酶和解讀蛋白的異常是人類(lèi)多種疾病的基礎(chǔ)比如癌癥。轉(zhuǎn)移酶抑制劑和HDAC抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于惡性血液病相當(dāng)大的成功的治療[2]。ATP檸酸裂解酶在各種類(lèi)型的腫瘤中可以為組蛋白乙?；峁┻^(guò)量的乙酰輔酶A和增強(qiáng)脂肪酸的表達(dá)[9]。腫瘤抑制基因p53可以在各種應(yīng)力下在細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡和調(diào)控中起到關(guān)鍵作用[10]。KAISO可能是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的各種基因毒性脅迫下對(duì)p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡響應(yīng)于在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[11]。組蛋白變體macroH2A1有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的分化，干細(xì)胞重新編程和抑制腫瘤的重要作用[12]。組蛋白脫乙酰酶（HDAC ）抑制劑是已知的在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和血管生成，腫瘤細(xì)胞增殖的主要組件。在小鼠異種移植模型中驗(yàn)證 PAT -1102是一種新型的，有效的，口服可用HDAC抑制劑，對(duì)幾種人癌細(xì)胞系有抗增殖活性和抗腫瘤活性[13]。

1.1組蛋白乙?；c乳腺癌

乳腺癌目前被認(rèn)為是一組疾病，不僅在組織病理學(xué)表型不同而且在它們的蛋白質(zhì)，遺傳和表觀遺傳分子信息所指示也有不同[14]。在乳腺癌組織和乳腺癌中的腫瘤細(xì)胞系中，CKS1蛋白的組成水平是非常高的，CKS1蛋白的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)關(guān)鍵取決于特定酪氨酸和賴(lài)氨酸殘基的潛在位點(diǎn)的翻譯后修飾[15]。多梳蛋白chromobox同源7 （ CBX7 ）參與多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，包括干細(xì)胞的調(diào)控和癌癥發(fā)展，Kim HY等人研究發(fā)現(xiàn)CBX7介導(dǎo)的表觀遺傳感應(yīng)DKK -1對(duì)于乳房致瘤性的抑制是至關(guān)重要的，CBX7通過(guò)增強(qiáng)Dickkopf -1（ DKK- 1） ，一個(gè)Wntantagonist的表達(dá)來(lái)抑制的Wnt / β - catenin/ T細(xì)胞因子途徑CD44+/CD24-/ESA+？乳腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞可以減弱CBX7的表達(dá)，用藥物抑制DKK-1在 CBX7 的過(guò)渡表達(dá)可以Wnt信號(hào)的恢復(fù)和CD44 + / CD24- / ESA +細(xì)胞群的恢復(fù)，這表明CBX7可以存在人乳腺癌的潛在的腫瘤抑制作用[16]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)常有腫瘤抑制因子p53基因突變，染色質(zhì)免疫沉淀（ ChIP）法進(jìn)行識(shí)別的p53結(jié)合位點(diǎn)在Cdc42的依賴(lài)性肌動(dòng)蛋白組裝-1（托卡-1）基因。在MTLn3細(xì)胞進(jìn)行p53和托卡-1穩(wěn)定沉默來(lái)測(cè)試侵襲偽足和細(xì)胞侵襲的體外和體內(nèi)的腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。乳腺癌細(xì)胞系中突變型p53與野生型（WT）的p53基因相比有高水平托卡-1。在人類(lèi)乳腺腫瘤，托卡- 1水平高的亞型p53基因頻繁突變，而且高托卡- 1轉(zhuǎn)錄水平可增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。p53腫瘤抑制功能在乳腺癌喪失導(dǎo)致托卡-1的上調(diào)，Cdc42依賴(lài)性肌動(dòng)蛋白組裝-1（托卡-1）募集肌動(dòng)調(diào)節(jié)蛋白來(lái)侵襲偽足，并促進(jìn)乳腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。

1.2組蛋白乙酰化與甲狀腺癌

甲狀腺激素受體（TR）介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，發(fā)育和分化的甲狀腺激素（T3）的關(guān)鍵作用。降低的表達(dá)或失活的TR的體細(xì)胞突變已經(jīng)在肝，乳腺，肺，甲狀腺的人類(lèi)癌癥被發(fā)現(xiàn)。Ichijo S通過(guò)構(gòu)建腺病毒載體（AdTRβ）來(lái)表達(dá)人TRβ1的cDNA ，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的細(xì)胞系，其中TRβ蛋白水平顯著下降。配體結(jié)合TRβ誘導(dǎo)HDAC1和HDAC3的解離，而且與RHOB啟動(dòng)子相關(guān)的組蛋白乙?；茉鰪?qiáng)RHOB mRNA蛋白的表達(dá)。AdTRβ感染的細(xì)胞，T3和法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ FTI）能誘導(dǎo)RHOB在細(xì)胞膜上的分布和增多活性GTP結(jié)合RHOB的數(shù)量。此RHOB蛋白導(dǎo)致p21基因相關(guān)的細(xì)胞周期停滯在G0 / G1期，此RHOB蛋白導(dǎo)致p21基因相關(guān)的細(xì)胞周期停滯在G0 / G1期，以抑制細(xì)胞增殖和侵襲。相反的，降低細(xì)胞的RHOB數(shù)量導(dǎo)致p21基因相關(guān)的細(xì)胞周期停滯的下調(diào)。這種新穎的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能對(duì)甲狀腺癌提供了新的治療靶標(biāo)[18]。

1.3組蛋白乙酰化與肺癌

上調(diào)表達(dá)和激活人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT ）是肺腫瘤發(fā)生的一個(gè)特征標(biāo)志。用生物素 - 鏈霉親和珠下拉技術(shù)可以觀測(cè)到在肺腺癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄共活化劑CBP監(jiān)管hTERT基因表達(dá)和腫瘤增長(zhǎng)，染色質(zhì)免疫沉淀證實(shí)了在永久細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中CBP特異性結(jié)合hTERT的啟動(dòng)子。CBP的過(guò)表達(dá)預(yù)測(cè)人類(lèi)肺癌預(yù)后差[19]。早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（ PML）正在成為一種重要的腫瘤抑制基因。幾種類(lèi)型的癌癥進(jìn)展過(guò)程中其表達(dá)被丟失，包括肺癌.表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的活性經(jīng)常異常上調(diào)肺腺癌（LAC） ，因此被認(rèn)為是對(duì)LAC驅(qū)動(dòng)癌基因，表皮生長(zhǎng)因子受體易位進(jìn)入細(xì)胞核和轉(zhuǎn)錄激活的基因，如CCND1 ，即促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。在肺癌細(xì)胞中， PML與核EGFR（ nEGFR ）相互作用抑制CCND1的nEGFR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。肺癌轉(zhuǎn)移的PML和EGFR之間的相互作用過(guò)程中，基質(zhì)金屬蛋白酶-2基因（ MMP2 ）是一種新型nEGFR靶基因并由PML抑制。在肺癌細(xì)胞，PML通過(guò)上調(diào)干擾素β （ IFNβ ）來(lái)減少M(fèi)MP2表達(dá)和細(xì)胞侵襲。 IFNβ通過(guò)nEGFR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活誘導(dǎo)PML來(lái)抑制肺癌轉(zhuǎn)移[20]。

1.4 組蛋白乙?；c大腸癌

一悉生的小鼠證明，通過(guò)腸道菌群依賴(lài)性和丁酸鹽依賴(lài)性的方法，膳食纖維可以防止大腸癌的發(fā)生。為支持此機(jī)制在人類(lèi)癌癥的相關(guān)性，Donohoe DR等人證實(shí)，與正常結(jié)腸組織相比，丁酸和組蛋白乙?；皆诮Y(jié)腸直腸腺癌中是升高的[20]。Rho GTP酶激活蛋白ArhGAP30在大腸癌中需要p53乙?；凸δ芗せ睿珹rhGAP30的表達(dá)是大腸癌一種潛在的預(yù)后標(biāo)志物[22]。

1.5 組蛋白乙酰化與上皮性卵巢癌

上皮性卵巢癌的高死亡率是由于可用療法的阻力引起的，通過(guò)ETAR /β - arrestin的- 1 （ β- ARR1 ， ARRB1 ）鏈接Wnt信號(hào)采集化療耐藥和EMT表型的新型旁路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)ETAR /β - ARR1活性通過(guò)β連環(huán)蛋白和p300 促進(jìn)核絡(luò)合物，導(dǎo)致組蛋白乙?；?，染色質(zhì)重組，基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)（如ET- 1），提高了維持化療的網(wǎng)絡(luò)[23]。

1.6組蛋白乙?；c黑色素瘤

我們發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)黑色素瘤組織中高表達(dá)HDAC3的是顯著與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和疾病的臨床分期（ P <0.05 ） 。在黑色素細(xì)胞，人參皂甙Rg3通過(guò)誘導(dǎo)G0 / G1期細(xì)胞周期阻滯來(lái)抑制細(xì)胞增殖。人參皂甙Rg3也減少HDAC3的表達(dá)，增加賴(lài)氨酸（ K373 / K382 ）的p53蛋白乙?；?，而且抑制HDAC3通過(guò)siRNA或強(qiáng)效抑制劑HDAC3 （ MS - 275 ）抑制細(xì)胞增殖，增加p53acetylation和轉(zhuǎn)錄活性。.總之，皂苷Rg3具有抗黑素瘤通過(guò)降低HDAC3和在體外和體內(nèi)增加的p53乙?；目乖鲋郴钚?。因此，皂苷Rg3作為潛在的治療劑，治療黑素瘤[24]。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（S ）-8-證明是非常有效的抗黑色素瘤A375細(xì)胞，但不是正常的黑素細(xì)胞，并且在正常小鼠中證明是安全的，從而提供了一種治療這種侵襲性的惡性腫瘤的臨床前景[8]。

此外，瘢痕疙瘩是皮膚的成纖維細(xì)胞增殖的皮膚良性腫瘤。瘢痕疙瘩的定義是以改變細(xì)胞外基質(zhì)部分輪廓的一種纖維增生性疾病[25].瘢痕疙瘩是一種超過(guò)了原有傷口的抗拒治療性瘢痕[26].最近出版的報(bào)告在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中，表觀遺傳修飾包括一部分更改圖案的DNA甲基化和組蛋白乙?；?。表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域可能為瘢痕疙瘩的治療提供一種新的治療理念和策略[27]。

結(jié)束語(yǔ)

組蛋白乙酰化在許多癌基因驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮核心作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，根據(jù)藥理學(xué)研究某些關(guān)鍵的解讀蛋白質(zhì)如BRD2/3/4可作為一種有吸引力的策略用于治療多種癌癥，包括他莫昔芬耐藥乳腺癌[28]。組蛋白的乙酰化狀態(tài)，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰控制，深刻地影響DNA的轉(zhuǎn)錄和修復(fù)通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)無(wú)障礙的細(xì)胞機(jī)制[29]。但在有些疾病中組蛋白乙?；淖饔脵C(jī)制還是不太確定的，例如， 組蛋白乙?；谑彻芗膊〉牟±砩韺W(xué)中尚未徹底調(diào)查，并在食管腺癌的發(fā)展，其關(guān)鍵作用是不太確定的[6]，所以我們依然要本著科學(xué)辯證的理念，實(shí)事求是的態(tài)度繼續(xù)研究組蛋白乙?；?。

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