全身靜脈和腹腔熱灌注雙途徑化療聯(lián)合體外熱療治療晚期卵巢癌的療效觀察

張群　楊麒麟

【摘要】目的：探討全身靜脈和腹腔熱灌注雙途徑化療聯(lián)合體外高頻熱療對(duì)晚期卵巢癌的療效及毒副反應(yīng)。方法：56例晚期卵巢癌患者，全部病例均伴有腹水，合并有局部疼痛50例，合并有腹腔種植轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)36例。予以全身靜脈和腹腔置管灌注雙途徑化療聯(lián)合體外高頻熱療，觀察評(píng)價(jià)其療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果：56例患者近期療效較為顯著，腹水控制：顯效（9/56）16.7%，有效（28/56）50.0%，總有效率（37/56）66.7%；疼痛控制：顯效（15/50）30.0%，有效（27/50）54.0%，總有效率（42/50）84.0%；腹腔種植癌結(jié)節(jié)控制：顯效（10/36）27.8%，有效（15/36）41.7%，總有效率（25/36）69.5%。結(jié)論：全身靜脈和腹腔熱灌注雙途徑化療聯(lián)合體外熱療治療晚期卵巢癌是一種行之有效的，安全的姑息治療手段。

【關(guān)鍵詞】 腹腔熱灌注化療；熱療；卵巢癌

【Abstract】Objective： To investigate the effect and adverse reaction of intravenous and intraperitoneal hyperthermic double way chemotherapy combined with extracorporeal high-frequency hyperthermia for advanced ovarian cancer. Methods： 56 cases of patients with advanced ovarian cancer， all cases were accompanied by ascites， accompanied with local pain in 50 cases， combined with peritoneal metastasis cancer nodules in 36 cases. Be intravenous and intraperitoneal perfusion chemotherapy combined with external high frequency thermotherapy in double catheter， evaluate the efficacy and toxicity of observation. Results： 56 patients of recent curative effect is more significant， ascites control： （9/56） 16.7%， markedly effective （28/56） of 50%， the total efficiency of 66.7% （37/56）； pain control effect： （15/50） 30% （27/50）， effective 54%， the total efficiency of 84% （42/50）； peritoneal cancer nodules （control： effective 10/36） 27.8% （15/36）， effective 41.7%， the total efficiency of 69.5% （25/36）. Conclusion： intravenous and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy combined with hyperthermia in vitro dual approach in the treatment of advanced ovarian cancer is a kind of effective， safe palliative treatment.

【key words 】 intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy in ovarian cancer； hyperthermia；ng People's Hospital oncology zhangqun yangqilin Zip code641300

【中圖分類號(hào)】R969.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）02-0028-02

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，多數(shù)就診時(shí)已有腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移，雖然以鉑類為基礎(chǔ)的化療以及紫杉醇、多西他賽等抗癌新藥的應(yīng)用使近期療效有所提高，但其5年生存率始終停留在30%左右[1]。對(duì)于晚期卵巢癌患者而言，多數(shù)已經(jīng)過手術(shù)及全身靜脈化療，但絕大多數(shù)患者最后因腹腔轉(zhuǎn)移以失敗告終。我們?cè)囉肏G-2000型體外高頻熱療聯(lián)合全身靜脈和腹腔內(nèi)熱灌注化療的方法治療這類患者取得了一定的效果?，F(xiàn)將有關(guān)情況報(bào)道如下：

1、 資料及方法

1.1 一般資料

本項(xiàng)研究對(duì)象均為來自2011年1月-2014年8月期間在我科治療的晚期卵巢癌患者，共56例。所有患者均已婚，年齡31～70歲，中位年齡52歲；卡氏評(píng)分60-80分。所有病例均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為卵巢惡性腫瘤。其中黏液性癌18例，漿液性癌20例，子宮內(nèi)膜樣癌10例，透明細(xì)胞癌2例，混合性上皮腫瘤2例，惡性上皮瘤3例，未分化瘤l例。全部病例均伴有腹水，合并有局部疼痛50例，合并有腹腔種植轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)36例。所有病例均無手術(shù)指針，部分受試病例既往接受過2-3周期全身靜脈化療，化療效果均不理想。這部分病例在參與本次研究前均已間隔1月以上。

1.2 治療方法

所有患者均經(jīng)彩超引導(dǎo)定位后行腹腔穿刺置管，通常選擇腹腔臟器較少或距離病灶較近部位。穿刺成功后導(dǎo)入導(dǎo)絲，經(jīng)導(dǎo)絲置入中心靜脈管于腹腔內(nèi)約10-12cm。經(jīng)導(dǎo)管回抽見腹水即表明導(dǎo)管已入腹腔。妥善固定導(dǎo)管后接一次性輸液器。分3-5次將腹水放盡后，于順鉑100mg予以1500ml-2000ml生理鹽水稀釋后快速注入腹腔內(nèi)，同時(shí)予以止吐，保肝，減少藥物的腹膜刺激，利尿等對(duì)癥處理，同時(shí)于靜脈輸注紫杉醇（175mg/m2）。腹腔注藥半小時(shí)后予HG-2000型體外高頻熱療機(jī)行腹腔局部熱療，約60min，溫度40℃-43.5℃，熱療同時(shí)囑病員每20min改變體位，使腹腔內(nèi)藥物均勻分布。腹腔熱灌注化療每周1次，熱療每周3次，3周為1療程。治療前，中，后查血常規(guī)，肝腎功及腹部彩超。共觀察2-4療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

① 腹水控制 顯效：腹水完全消失，且時(shí)間維持4周以上；有效：腹水消失50%以上，且時(shí)間維持4周以上；穩(wěn)定：腹水減少在50%以下或增加小于25%，持續(xù)時(shí)間大于4周；進(jìn)展：腹水增加25%以上，癥狀沒有消失或進(jìn)行性加重。腹水控制穩(wěn)定+進(jìn)展判定為無效。②疼痛控制 顯效：停用全部止痛藥；有效：僅用少于常規(guī)劑量1/3的阿片類藥物；無效：達(dá)不到有效及顯效者。③腹腔種植癌結(jié)節(jié)控制 顯效：完全消失并維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；有效：50%以上癌結(jié)節(jié)消失，但不達(dá)顯效，無新病灶出現(xiàn)，且維持4周以上；無效：低于50%癌結(jié)節(jié)消失，或原有病灶增大，或有新病灶出現(xiàn)[2]。

1.4毒副反應(yīng)的處理策略

①消化道反應(yīng)為順鉑常見副反應(yīng)，它不僅可直接刺激胃腸道粘膜，還可刺激延髓催吐化學(xué)感受器引起惡心、嘔吐、腹瀉、食欲下降等。因而在腹腔灌注化療同時(shí)通過靜脈通道予以托烷司瓊5mg快速滴注，同時(shí)肌注甲氧氯普胺20mg。對(duì)于腹瀉病員予以口服思密達(dá)止瀉，保護(hù)胃腸道粘膜。在化療期間囑患者盡量進(jìn)食清淡食物，減輕胃腸道反應(yīng)。②骨髓抑制 紫杉醇、順鉑對(duì)骨髓有抑制作用，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及血小板數(shù)量減少。在術(shù)前、中、后復(fù)查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞下降立即行升白細(xì)胞治療，通常予以集落刺激因子治療。對(duì)于白細(xì)胞數(shù)量低于2.0×109/L，立即予升白細(xì)胞治療同時(shí)積極以抗生素預(yù)防感染，并進(jìn)行保護(hù)性隔離，密切注意病員生命體征及病情變化。③腎臟毒性 大劑量順鉑具有腎臟毒性，故在使用時(shí)應(yīng)充分的水化，利尿。我們?cè)诟骨还嘧⒒煏r(shí)將順鉑予以1500ml-2000ml生理鹽水稀釋，灌注完成后，予以20%甘露醇125ml靜脈快速滴注，30min滴畢。經(jīng)過充分水化，利尿，以降低順鉑在腎小管的聚集。④急性過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)在輸注紫杉醇過程中。因此在輸注紫杉醇前12小時(shí)及6小時(shí)進(jìn)行預(yù)防性給藥，地塞米松15mg口服。苯海拉明50mg在紫杉醇上前30-60分鐘靜注以及在注射紫杉醇前30-60分鐘予靜脈注射西咪替丁300mg。⑤腸粘連 化療藥物在腹腔內(nèi)可引起腸管與腸管，腸管與網(wǎng)膜，網(wǎng)膜與網(wǎng)膜之間的粘連。一旦發(fā)生粘連，病員將會(huì)出現(xiàn)腹痛，腹脹，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐。因此我們?cè)诟骨还嘧⒒熤踝⑷敫骨?%利多卡因10ml，地塞米松10mg，以減輕化療藥物對(duì)腹膜及胃腸道粘膜刺激，減輕粘連。

2、 結(jié)果

2.1 經(jīng)2-4療程治療后，56例患者腹水，疼痛及腹腔轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)控制情況如下：

2.2 毒副作用

所有病例全身副反應(yīng)均較輕，其中胃腸道反應(yīng)：多為輕度（I～Ⅱ度），共20例，占35.7%；骨髓抑制：未出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，其中10例約17.9%白細(xì)胞下降達(dá)Ⅱ度，予以粒細(xì)胞刺激因子處理后恢復(fù)；僅有7例約13.6%病例在化療過程中出現(xiàn)輕微腹痛，疼痛部位多局限于穿刺部位，術(shù)畢癥狀消失。3例約5.3%病例出現(xiàn)腹壁下脂肪硬結(jié)。無 1例發(fā)生藥物外滲、感染、腸穿孔、急性過敏反應(yīng)及腹膜炎等并發(fā)癥。

3、 討論

3.1 晚期卵巢癌盡管部分可行根治性手術(shù)和術(shù)后輔助性全身靜脈化療，但其最終治療失敗的主要原因仍然為腹盆腔內(nèi)播散。Zanon等[3] 及Lentz等[4] 在研究熱療對(duì)卵巢癌的作用效果時(shí)均提出熱療對(duì)于卵巢癌無疑是一種很好的輔助治療措施。腫瘤熱療（hyperthermia，HT）是利用特定的設(shè)備或方法對(duì)腫瘤局部或全身加溫來治療腫瘤的一種方法，即利用物理能量加熱人體局部或全身，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定的時(shí)間，以達(dá)到既能使腫瘤細(xì)胞凋亡，又不損傷正常組織的一種治療方法。絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞對(duì)熱療較為敏感，特別是熱療與化療、放療等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有協(xié)同作用，其療效較任何單一的治療方法要高出數(shù)倍至十?dāng)?shù)倍，臨床應(yīng)用顯示出良好的前景。

3.2腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）的優(yōu)勢(shì)為：抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用不僅取決于藥物本身的作用機(jī)制，而且與藥物接觸腫瘤的濃度和時(shí)問有關(guān)，即與藥物濃度時(shí)間曲線下面積（area under curve，AUC）有關(guān)，IPC在腫瘤部位直接提高抗癌藥物濃度，使腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（free cance rcell，F(xiàn)CC）和術(shù)后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的化療藥中，而且腹腔內(nèi)用藥代謝較慢，高藥物濃度保持時(shí)間長(zhǎng)；②大容量腹腔持續(xù)灌注通過機(jī)械沖洗作用減少殘留癌灶再種植的機(jī)會(huì)；③抗癌藥大部分經(jīng)門靜脈吸收流入肝臟，有利于門靜脈內(nèi)癌細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的治療；④肝臟的解毒作用減少了體循環(huán)內(nèi)藥物的毒性作用，提高了藥物最大耐受量。

3.3 卵巢癌是熱敏感性腫瘤，其轉(zhuǎn)移以局部蔓延和腹腔種植為主，即使是晚期也有腹腔內(nèi)局限傾向，因而利于實(shí)施熱灌注化療（IPHC）。近幾年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)IPHC做了廣泛而深入的研究。全身靜脈和腹腔置管熱灌注化療聯(lián)合體外高頻熱療治療卵巢癌及其腹腔轉(zhuǎn)移療效較好，分析原因有以下幾點(diǎn)：（1）化療藥物直接注入腹腔內(nèi)可在局部形成較高的藥物濃度，增加了藥物與腫瘤的接觸面積，這將有利于化療藥物更好滲透到癌腫內(nèi)部，顯著地提高了殺傷癌細(xì)胞的有效率。有研究證實(shí)，腔內(nèi)局部灌注藥物濃度較經(jīng)靜脈用藥高出5-8倍。（2）腹腔內(nèi)灌注藥物經(jīng)門靜脈吸收后進(jìn)入體循環(huán)，聯(lián)合全身靜脈化療對(duì)腫瘤產(chǎn)生局部及全身雙途徑化療作用。（3）體外熱療使體溫升高，腫瘤組織的血管熱擴(kuò)張及血流量增加，增加了癌細(xì)胞膜的通透性及細(xì)胞胞漿、腫瘤組織內(nèi)部化療藥物的濃度，同時(shí)化療藥物隨溫度增高而藥效大增，從而增強(qiáng)了化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，有效降低了腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[5][6]。

4、結(jié)論

我科采用全身靜脈和腹腔置管熱灌注雙途徑化療聯(lián)合體外高頻熱療治療晚期卵巢癌療效顯著，腹水控制總有效率66.7%，疼痛控制總有效率84.0%，腹腔種植轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)控制率達(dá)69.5%。同時(shí)在治療過程中藥物毒副反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率不高，患者大多能耐受，安全性高?？傊?，全身靜脈和腹腔置管熱灌注雙途徑化療聯(lián)合體外高頻熱療治療晚期卵巢癌療效顯著，安全性高，不失為一種治療晚期卵巢癌行之有效的姑息性手段。

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