Bcl—2、Bax介導(dǎo)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與神經(jīng)源性肺水腫

劉雁 彭忠田

【摘要】近幾年來(lái)手足口病在全球的發(fā)病率非常高，重癥手足口病并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫（neurogenicpulmonaryedema，NPE）起病急，病情發(fā)展快，病死率較高。NPE與肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。Bcl-2和Bax是Bcl-2家族中與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切的兩種基因，前者為抗凋亡基因，后者為促凋亡基因。Bcl-2、Bax的表達(dá)可能與NPE的發(fā)病有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】手足口?。簧窠?jīng)源性肺水腫；肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞；Bcl-2；Bax

【中圖分類號(hào)】R541.63【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2015）01-0024-01

【中圖分類號(hào)】R762.21【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2015）01-0024-01

神經(jīng)源性肺水腫是指在無(wú)原發(fā)性心、肺和腎等疾病的情況下，由顱腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病引起的突發(fā)性顱內(nèi)壓增高而導(dǎo)致的急性肺水腫，又稱中樞性肺水腫[1]。臨床表現(xiàn)為起病急，早期出現(xiàn)呼吸衰竭，可伴有大量粉紅色泡沫痰，心率增快，血壓升高及雙肺可聞及彌漫性濕性啰音。病程進(jìn)展迅速，治療困難，病死率高。1957年手足口病被首次報(bào)道，2008年手足口病再次在我國(guó)流行，其中部分重癥患兒并發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)源性肺水腫（neurogenicpulmonaryedema，NPE），病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，治療效果差，死亡率高達(dá)90%以上[2]。2011年日本學(xué)者Suzuki研究證實(shí)蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有利于NPE的形成[3]，提示肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在NPE的形成中扮演著重要角色。因此，目前對(duì)肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的調(diào)控成為神經(jīng)源性肺水腫研究的熱門(mén)領(lǐng)域。研究認(rèn)為Bcl-2通過(guò)抑制線粒體膜上Bax介導(dǎo)的線粒體途徑及細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放，直接或間接地影響細(xì)胞凋亡[4]。本文分別從Bcl-2和Bax分布與功能、肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與NPE關(guān)系以及Bcl-2和Bax參與NPE發(fā)病的可能機(jī)制進(jìn)行論述。

1Bcl-2、Bax分布與功能

在細(xì)胞凋亡的相關(guān)調(diào)控基因的研究方面，目前Bcl-2基因是研究的最廣泛、最深入的凋亡調(diào)控基因之一。Bcl-2基因最早是在非霍奇金濾泡狀B細(xì)胞淋巴瘤中分離出來(lái)的。Bcl-2基因是癌基因家族成員中的一員，通過(guò)有效抑制許多不同類型的凋亡刺激誘導(dǎo)的不同類型細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞活力而發(fā)揮其生物學(xué)作用，對(duì)細(xì)胞周期的進(jìn)程不發(fā)生影響。這說(shuō)明它在細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制中起著十分重要的作用。Bcl-2家族可以分為兩大類，一類是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W等，另一類是促細(xì)胞凋亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS等。它們廣泛存在于造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞，主要分布在線粒體外膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜及核膜等處。Bcl-2是最早被確認(rèn)為能夠通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而起到癌基因作用的細(xì)胞內(nèi)蛋白，它能夠抑制多種凋亡刺激誘導(dǎo)信號(hào)所致的凋亡[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)：Bcl-2蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)Beclin-1依賴的自吞噬和自吞噬細(xì)胞死亡，Bcl-2作為癌基因不僅能夠抑制凋亡還能抑制自吞噬作用[7]。因此Bcl-2在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。Bax是最早發(fā)現(xiàn)的促凋亡因子[8]，正常情況下Bax位于胞質(zhì)，在凋亡信號(hào)誘導(dǎo)下，胞質(zhì)內(nèi)的Bax其構(gòu)象發(fā)生改變，由胞質(zhì)移位到線粒體膜中，并在此形成Bax-Bax二聚體，然后激動(dòng)線粒體外膜的透化作用，開(kāi)啟線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔引起線粒體跨膜電位下降，釋放凋亡前因子，釋放的凋亡前因子與凋亡蛋白活化因子、dATP及caspase-9前提結(jié)合形成凋亡小體而導(dǎo)致凋亡[9-11]。

2肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與NPE關(guān)系

神經(jīng)源性肺水腫發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚，兒茶酚胺被認(rèn)為是主要致病因素，使周圍血管強(qiáng)烈收縮，體循環(huán)壓力迅速升高，大量血液由壓力較高的體循環(huán)進(jìn)入壓力較低的肺循環(huán)，引起肺靜脈高壓，肺毛細(xì)血管壓隨之升高，跨肺毛細(xì)血管Starling力不平衡，液體由血管滲入至肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，最終形成急性肺水腫[12]。過(guò)度釋放的兒茶酚胺不僅能導(dǎo)致肺水腫，而且可激活炎癥因子和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（Pulmonarymicrovascularendothelialcells，PMVECs）凋亡。炎癥反應(yīng)可誘發(fā)肺水腫，然而炎癥反應(yīng)并不被認(rèn)為參與NPE的發(fā)展，可能與維持和加重毛細(xì)血管通透性有關(guān)，另一方面，PMVECs凋亡參與NPE的發(fā)病機(jī)制[13]。PMVECs在生理和病理情況下均起著重要作用，與急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等的發(fā)生有關(guān)[14]。既往研究表明，在肺損傷時(shí)，炎癥因子攻擊的是PMVECs形成的體液免疫和溶質(zhì)流動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡，該屏障受損后可誘發(fā)肺水腫的發(fā)生。在肺組織損傷中，PMVECs也是活性氧物質(zhì)攻擊的重要對(duì)象，細(xì)胞間的連接被破壞，大量蛋白質(zhì)進(jìn)去肺間質(zhì)，是肺水腫發(fā)生的主要原因之一[15-16]。SuzukiH明確提出PMVECs凋亡有利于蛛網(wǎng)膜下腔出血NPE的形成。上述研究發(fā)現(xiàn)PMVECs凋亡在NPE的形成中扮演著重要角色。

3Bcl-2、Bax參與NPE發(fā)病的可能機(jī)制

凋亡是指一個(gè)受多種信號(hào)調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡過(guò)程。目前所知，凋亡主要分為兩種途徑，一為線粒體依賴的凋亡，另一種為死亡受體（如Fas/Fasl）依賴的凋亡。Bcl-2家族蛋白在線粒體依賴的凋亡途徑中扮演了重要角色，該家族蛋白能夠控制線粒體外膜通透話開(kāi)合進(jìn)而調(diào)節(jié)凋亡。Bcl-2是Bcl-2蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白，而B(niǎo)ax是該家族中重要的促凋亡蛋白。Bcl-2與Bax在細(xì)胞中處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，并互相拮抗。所以說(shuō)Bcl-2/Bax比值改變是細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制[17-18]，Bcl-2/Bax比值>1，細(xì)胞凋亡的發(fā)生率較低；Bcl-2/Bax比值<1，細(xì)胞凋亡率明顯升高[19]。我們知道：凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞能夠增加ICAM-1、VCAM-1、活性氧產(chǎn)物的生成，增強(qiáng)機(jī)體的促凝活性，降低前列環(huán)素的產(chǎn)生，活化補(bǔ)體，并增強(qiáng)與血小板的結(jié)合，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和炎癥反應(yīng)發(fā)揮有害的作用[20]。微粒是內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凋亡的產(chǎn)物[21]，可通過(guò)各種方式介導(dǎo)細(xì)胞間的相互聯(lián)系，導(dǎo)致血管炎癥和組織重構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、白細(xì)胞黏附和應(yīng)激反應(yīng)[22]。上述機(jī)理可能在NPE的發(fā)生中起重要作用。

4展望

Bcl-2和Bax作為調(diào)控細(xì)胞凋亡的因子，與肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡在神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。目前，有關(guān)Bcl-2、Bax介導(dǎo)的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與NPE關(guān)系的研究尚處于初步探索階段，仍有一些問(wèn)題函待解決，如肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在NPE的形成中扮演著重要角色，但其具體機(jī)制尚不明確。深入研究Bcl-2、Bax介導(dǎo)的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡在NPE的發(fā)病機(jī)制中的作用，將有助于更好地理解Bcl-2、Bax介導(dǎo)的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與NPE的關(guān)系，以期為防治NPE提供理論依據(jù)和作用靶點(diǎn)。

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