將生物制藥進行到底
——記國家“千人計劃”特聘專家、南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司董事長兼總經理沈小寧博士

本刊記者　李曉文

將生物制藥進行到底
——記國家“千人計劃”特聘專家、南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司董事長兼總經理沈小寧博士

本刊記者李曉文

讀書—科研—讀書—科研—讀書—科研，沈小寧的人生路是這樣重復的。然而，正是在這樣重復中，沈小寧收獲了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑的成功。

“在生物制藥領域做一些事情”，樸實得不能再樸實的一句話，讓在藥物化學前沿做了25年的沈小寧帶著多項發(fā)明專利，回到了母校所在地——南京創(chuàng)業(yè)。

因為愛，所以愛。沈小寧，畢業(yè)于哈佛大學，將畢生的經歷奉獻給了生物新藥研發(fā)，衛(wèi)材、施貴寶、吉聯(lián)亞科學等世界500強制藥都留下了他的足跡。現(xiàn)在，他回到了闊別多年的祖國，致力于“抗丙肝”“抗腫瘤”“抗艾滋”新藥的研發(fā)。

扛得住，抗得過——“腫瘤”“丙肝”“艾滋”間過招

“安賽萊、681平方米、ACC”，始于2013年的這一切，是上世紀90年代哈佛大學博士畢業(yè)，在生物制藥領域奮斗了25年的沈小寧的全部。

8月28日，記者見到沈小寧時，他正在這個681平方米的實驗室里忙碌著。環(huán)視周圍，大大小小的儀器林立，各種瓶瓶罐罐塞滿了空間卻井然有序，身著白大褂的研究人員埋頭其間，整個空間充滿了緊張的動力。

在這里，沈小寧除了堅守，還是堅守。白天，他帶著大伙兒搞科研，晚上處理來自全球各地的郵件和文件。累了，一躺就是天亮，其他的似乎與這個年近半百的人沒有什么關系。

透過實驗室的窗戶，“安賽萊醫(yī)藥科技有限公司”的牌子提醒大家，這是一家公司！但是，這里沒有偌大的廠房和機器的轟鳴，更多地是在搞研究，內容是抗腫瘤、抗丙肝和抗艾滋的新藥。

“腫瘤”“丙肝”“艾滋”，這些似乎是“耳熟能詳”的詞匯，聽到“一個”，都能讓人驚出一身冷汗。在醫(yī)療如此發(fā)達的今天，它們仍然是世界性難題；在老百姓眼里，它們幾乎與“不治之癥”有關；在它們面前，生命變得如絲般脆弱。然而，沈小寧帶著他的20名研究人員，日夜兼程在做的事，就是與“它們”抗爭。

“ACC006”，“沈小寧們”之間是用代碼在交流的。這是一個抗腫瘤項目，由美國約翰霍普金斯大學用化學生物學技術和高通量細胞篩選方法從2604種藥物中發(fā)現(xiàn)，臨床上應用的抗真菌老藥具有抗腫瘤活性。目前，已經申請了2項國家發(fā)明專利，并完成了中試原料藥制劑產品的制備。當下正在做的是藥效學和藥物代謝動力學研究。對這個項目，沈小寧胸有成竹，2015年他們將向國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交藥品臨床試驗申請。

“ACC009”和“ACC007”，一個是抗丙肝項目，一個是臨床開發(fā)用于治療艾滋病毒的新型非核苷類逆轉錄酶抑制劑項目。抗丙肝，沈小寧做了20多年。他將合成的聚乙烯乙二醇修飾的芳基化合物，作為新型NS3蛋白酶抑制劑，而抗艾滋的007，在韓國已經完成了健康志愿者第Ⅰ階段SAD和MAD臨床研究，在這個681平方米的實驗室正在做的是第三代，具有高效強抑制、高安全性、對中樞神經系統(tǒng)無影響、低給藥頻率、低藥物相互作用等優(yōu)勢。

為了這些“006”“007”“009”，上海、蘇州、南京、廣州、北京、美國……飛來飛去，也成為沈小寧的生活狀態(tài)之一。項目、實驗、研發(fā)，都是他在協(xié)調?！皠?chuàng)造性地研發(fā)高效新藥”是沈小寧唯一的追求。

沒有兒子的親密相伴，他沒在乎過；沒有節(jié)假日沒有上下班，他沒在意過。每天安排得滿滿當當?shù)纳?，除了僅有的幾個小時的睡覺時間，剩下的全是項目。沈小寧一直在扛，必須扛得??！

“把握好在研項目，通過不同的臨床研究，推到臨床試驗，變成有療效的新藥”，從進入生物制藥領域的那天起，沈小寧一直在抗爭，與難題抗爭、與時間抗爭，他必須抗得過！

喜歡它，選擇它——25年歷練在新藥領域

進入生物制藥領域，或許不是偶然。在有機化學領域的一步步跨越，或許才使其成為必然。本科、碩士、博士，一路艱辛而充滿挑戰(zhàn)的學習、研究，沈小寧在生物化學領域摸爬滾打了25年。

搭載改革開放的首班車，沈小寧順利考入了南京大學有機化學專業(yè)，從此，再沒有與化合物、有機物分開過。4年的本科學習，沈小寧進京了，他在北京防化學院做了一名教師，3年來講的是有機化學，研究的也是有機化學。

然后，出國留學。沈小寧只身來到了美國，進入密歇根理工大學攻讀有機化學碩士。今天，坐在自己創(chuàng)建的實驗室里，沈小寧回憶起多年前走過的路依然覺得，“留學，是一個很好的選擇！”

研究生學習結束后，沈小寧選擇了留在位于馬薩諸塞州波士頓的一個衛(wèi)材研究所，做研究助理，研究Lipid-X系列化合物和肽類化合物的合成。學習有機化學出身的他，能研究有機化合物的結構、性質和制備，是他的夢想，更是他夢寐以求的。在Dr. Michael D. Lewis的帶領下，沈小寧進入了一個全新的領域——抗癌藥物研究。盡管這一研究僅僅只是微小的一部分，但是對沈小寧的意義，卻是燈塔般找到了人生的航向——生物制藥。

就在這一年，1989年，一個新的病毒被發(fā)現(xiàn)，即丙肝病毒。之前，是因為沒有檢測手段，而無法得知丙肝病毒的存在。自從發(fā)現(xiàn)丙肝病毒后，丙肝患者的數(shù)量急劇增長。而在25年至30年的時間里，將有25%的病人轉換成肝硬化，并導致肝癌。丙肝病毒對健康的危害，甚至超過了乙肝。找到新航向的沈小寧，選擇了到哈佛大學有機化學專業(yè)，跟隨藥物化學研究領域的頂級專家學習。在哈佛大學的4年時間里，沈小寧徜徉在藥物化學領域的最前沿，感受到的是一種前所未有的動力。實驗室、圖書館、自習室，不知熬過多少個24小時、36小時，鎳和鉻介導的分子內偶聯(lián)反應，33步的天然產物全合成，一步一步，全都做完了。在藥物研究領域，沈小寧找到了自己的空間。

1998年，哈佛畢業(yè)！沈小寧來到了位于新澤西州的施貴寶，一干就是5年。研究藥物化學，依舊是沈小寧的首選。在這跨世紀的5年里，沈小寧從研究員I到研究員II，再到高級研究員，完成了咪唑結構的RAS抑制劑、Src激酶抑制劑，以及三氟甲基衍生物的化合物等3種不同的抗癌藥物研究，為Eg5抑制劑的研發(fā)奠定了堅實的基礎。

位于加利福尼亞州福斯特城的吉聯(lián)亞科學，是沈小寧研發(fā)三代抗丙型肝炎病毒新藥NS3蛋白酶抑制劑的地方。從藥物化學副總監(jiān)到藥物化學總監(jiān)，GS-9256、GS-9451先后進入臨床試驗?！?256”，是一種新的膦酸脂類抗丙型肝炎病毒新藥NS3蛋白酶抑制劑，在臨床試驗中，療效和安全性都很出色，而且其口服生物利用度也由1%提高到了14%?！?451”，則是第二代，在多種動物物種中有100%的生物利用度。其對抗丙肝病毒的臨床試驗，抑制功效是3000倍。在第三代的研發(fā)中，雙環(huán)脯氨酸結構的化合物呈現(xiàn)出了對丙型肝炎病毒NS3蛋白酶很有效的物理特性和藥物動力學。

喜歡它，選擇它！沈小寧為了它已經歷練了整整25個年頭。

因為愛，所以愛——以創(chuàng)業(yè)的方式回報祖國

三代抗丙型肝炎病毒抑制劑的研究，讓抗丙肝病毒內生為沈小寧生命的一部分。走著、站著；吃飯、睡覺……似乎都離不開這個圈子。有一天不思考這個問題，就覺得魂不守舍，煎熬難耐。

而從1989年發(fā)現(xiàn)丙肝病毒以來，人類就一直致力于抗病毒新藥的研發(fā)。沈小寧一直是走在世界前列的！越來越深入的研究，讓他感覺到丙型肝炎病毒是一個重大的世界性健康問題。全球范圍內，有數(shù)據(jù)可查的慢性感染患者人數(shù)已經達到1.7億人。

在地球另一端的中國，也有4000萬人感染了丙肝病毒，占到全球感染人數(shù)的四分之一，居世界之首。而國內醫(yī)藥企業(yè)涉及丙肝治療的藥物寥寥無幾，外企研發(fā)的新藥卻沒有在中國展開臨床。

“國內丙肝治療的市場是巨大的”！帶著對抗丙肝病毒新藥研發(fā)的技術和成功，帶著對祖國的眷戀，沈小寧辭去藥物化學總監(jiān)的職務，回到了江蘇南京，這個他飛越大西洋時曾經戀戀不舍離開的地方。

2012年，南京大學110周年校慶，沈小寧回到了母校，回到了曾經的同學們身邊，留在了江蘇生命科技創(chuàng)新園。

“抗丙肝，中國的市場一直滯后。而未來幾年，國外大公司將在中國開展臨床研究”，這是沈小寧最基本的判斷，“2019年左右，中國會有一些好的抗丙肝藥物研發(fā)出來”。

2012年3月，他到江蘇省揚州市邗區(qū)擔任揚州艾迪生物科技有限公司研發(fā)總監(jiān)，主持腫瘤靶向治療藥物－伊曲康唑項目的研發(fā)。沈小寧帶回的這項技術國際領先，在藥效和藥物代謝動力學表現(xiàn)更好。其創(chuàng)新的作用機制，很好的輔助用藥，可以彌補一線療法，增加抗腫瘤活性，將促進我國抗腫瘤和抗病毒等化學藥物領域的進步和成熟，投產后3年內可為企業(yè)新增銷售2億元。

生物制藥公司，必須要有自己的拳頭產品，有創(chuàng)新藥。2013年，為了彌補研發(fā)力量的不足，安賽萊醫(yī)藥科技有限公司在南京成立，專注于創(chuàng)造性地研制、開發(fā)高效新藥。安賽萊正是走在新藥研發(fā)領域的高精尖企業(yè)，并率先實現(xiàn)產業(yè)化。國內新藥的研發(fā)，將在價格上形成優(yōu)勢，為患者減輕經濟壓力。作為原料藥的艾迪，則是一種經濟保證，是對安賽萊最大的經濟支撐?！皟蓚€企業(yè)，現(xiàn)在的目標不一樣，但是緊密聯(lián)系在一起的實體”。他們在很多地方時互補的，需要共同努力。

未來5年，希望能有一個產品能上市，并能引進更多的研發(fā)項目。每隔2～3年，就會有一個新的藥品上市。不斷引進新項目，逐步讓新藥上市！這是沈小寧的期待。

因缺失，更珍惜——堅持帶隊破解人才瓶頸

第九批入選國家“千人計劃”的特聘專家名單中，江蘇省揚州市邗江區(qū)“艾迪生物”的沈小寧博士赫然在列。能夠突破關鍵技術、發(fā)展高新產業(yè)、帶動新興學科，是他們共同的特點。

在新藥研發(fā)領域闖了25年的沈小寧，一直將自己定位為技術出身。雖已年近半百卻一直在尋求突破的沈小寧，一直認為自己處于創(chuàng)業(yè)階段。

從跟著人做研究，到帶著團隊做研究，再到整合公司搞研發(fā)，沈小寧都經歷過。現(xiàn)在，他所在的艾迪和安賽萊，主要是新產品的研發(fā)。原料藥的藥廠、梳理產品線、新藥開發(fā)，

科研、生產、市場……他都得操心。

他，戴著這樣的光環(huán)：

——丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑項目負責人，帶領42位團隊成員成功研發(fā)了新藥化合物GS-9451，此化合物已通過美國FDA 臨床新藥研發(fā)許可，目前正在進行二期 （IIb）人體臨床試驗。

——作為藥物化學項目負責人，帶領17位化學家，快速跟進研究丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑項，發(fā)現(xiàn)了一種新的膦酸脂類丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑 GS-9256。

——帶領團隊成員研究發(fā)現(xiàn)了激酶抑制劑藥物。

然而，不是資金、不是項目，卻是人才困擾了他。最近，沈小寧剛剛從北京趕回南京，為的是到中科院找專家做蛋白酶的修飾。委托國內CRO和高校，在上海、蘇州做中試，與南京藥科大學建設聯(lián)合實驗室……類似這樣的事，他每天都在做。

新藥研發(fā)，本來就是周期長、壓力大的項目。如果開發(fā)不出有市場價值的產品，一家新生的生物制藥企業(yè)會變得更加被動。“建立一支有能力、高素質的隊伍，把握好在研的項目，推動臨床試驗，變成有療效的新藥”，這是安賽萊最迫切的追求，也是沈小寧最大的心愿。

“招募新員工，有很大困難！不是沒有人才，而是國內的教育是做仿制藥的經驗多。能獨立思考、解決問題、創(chuàng)新的人才并不多。而能有3年至5年，甚至10年生物制藥經驗的人才，更是難以尋覓。碩士、博士、本科，我們目前都在招聘，并逐步建立一支自己的研究團隊。

沈小寧的辦法是，將16名科研人員，依據(jù)過去的背景，放在不同的項目組，負責不同的事，進行歷練。每周例會，沈小寧會把遇到的問題提出來。怎么解決？誰來負責？他都會做出統(tǒng)籌安排?！肮芾砟Ｊ健?，“項目負責人”，“日常跟蹤更仔細”，“研發(fā)產品在市場的銷售”，“激勵團隊”，他都思考過，嘗試過，但是，建立一支高效的科研隊伍，沒有1年時間，很難！

在沈小寧眼里，一家卓越的、受人尊敬的制藥公司，做事很重要，人才很重要！科