管花肉蓯蓉提取物干燥工藝研究△

高金，徐忠坤，羅勇，徐連明，畢宇安，王振中，蕭偉*

(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001；2.中藥制藥過程新技術(shù)國家重點實驗室，江蘇 連云港 222001)

·中藥工業(yè)·

管花肉蓯蓉提取物干燥工藝研究△

高金1，2，徐忠坤1，2，羅勇1，徐連明1，2，畢宇安1，2，王振中1，2，蕭偉1，2*

(1.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇 連云港 222001；2.中藥制藥過程新技術(shù)國家重點實驗室，江蘇 連云港 222001)

目的：研究管花肉蓯蓉提取物的干燥工藝。方法：以管花肉蓯蓉提取物干燥粉末的松果菊苷含量、壓縮度、休止角為考察指標，比較板式干燥、帶式干燥、噴霧干燥、微波干燥4種干燥方法，優(yōu)選較為合適的干燥方法，并應(yīng)用正交試驗法，對其工藝參數(shù)進行優(yōu)化，確定最佳工藝參數(shù)。結(jié)果：干燥方法選擇噴霧干燥法，干燥條件為浸膏相對密度為1.15(50 ℃)，進風溫度190 ℃，進料速度9600 mL·h-1，噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz。結(jié)論：優(yōu)選確定的噴霧干燥條件，適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，且能夠達到蓯蓉總苷膠囊的裝填要求。

管花肉蓯蓉；提取物；干燥方法；噴霧干燥；正交試驗

肉蓯蓉藥材為列當科植物肉蓯蓉或管花肉蓯蓉的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖，具有補腎陽，益精血，潤腸通便的功效[1]，素有“沙漠人參”的美譽[2]。蓯蓉總苷膠囊由管花肉蓯蓉藥材經(jīng)提取、精制得到的提取物直接充填膠囊而成，具有補腎益髓、健腦益智之功效，臨床用于髓海不足證的輕中度血管性癡呆[3]。但在提取物充填膠囊的過程中，存在因提取物流動性較差導(dǎo)致膠囊裝量不合格的問題，影響蓯蓉總苷膠囊的制劑成型。

為解決以上問題，本實驗選取不同的干燥方法對提取物進行干燥，以提取物的松果菊苷含量、水分、干燥時間、壓縮度和休止角為考察指標[4-6]，優(yōu)選出可行的干燥方法，并應(yīng)用正交試驗法進行工藝優(yōu)化，選取出最優(yōu)干燥參數(shù)，為蓯蓉總苷膠囊的工藝提升提供參考。

1 儀器與材料

真空板式干燥箱(杭州三特醫(yī)藥化工設(shè)備有限公司)；MTVBD-01真空帶式干燥機(上海朗逸節(jié)能有限公司)；G-10型噴霧干燥機(無錫市昌盛干燥機廠)；HWZ-10B型微波板式干燥設(shè)備(甘肅天水華圓制藥設(shè)備科技有限責任公司)；BT-100SD數(shù)顯定時恒流泵(上海青浦滬西儀器廠)；EH620A型變頻器(深圳市西林電氣技術(shù)有限公司)；NJP-200型膠囊充填機(瑞安市天宏制藥機械公司)；高效液相色譜儀(Agilent 1260)；JZ-1型粉體振實密度測試儀(昆山市順諾儀器有限公司)；Winner2308智能型全量程干濕一體激光粒度儀(濟南微納顆粒儀器股份有限公司)。

松果菊苷對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：111670-200503)；甲醇(色譜純)，水(超純水)，其余試劑均為分析純。

2 干燥方法的確定

2.1 提取物的制備

取管花肉蓯蓉藥材，經(jīng)提取濃縮、精制、干燥等工藝步驟，制備成不同相對密度的浸膏，供干燥實驗使用。

2.2 松果菊苷的測定方法

采用蓯蓉總苷膠囊成品中松果菊苷含量測定方法對肉蓯蓉提取物中間體制備過程中松果菊苷的含量進行測定。

2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)實用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：甲醇-15%醋酸溶液(30∶70)為流動相；流速為1 mL·min-1；檢測波長：333 nm；進樣量：5 μL。理論塔板數(shù)按松果菊苷計算，應(yīng)不低于3000。

2.2.2 對照品溶液制備 取松果菊苷對照品適量，精密稱定，加50%甲醇溶解，制成每1 mL含松果菊苷0.1 mg的溶液，即得。

2.2.3 供試品溶液制備 取本品約100 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加50%甲醇適量，超聲處理2分鐘使溶解，加50%甲醇至刻度，搖勻，精密量取5 mL，置25 mL量瓶中，加50%甲醇至刻度，用0.45 μL濾膜濾過，即得。

2.2.4 含量測定法 分別精密吸取上述溶液5 μL，按2.2.1項下所示色譜條件測定，并計算結(jié)果。

2.3 水分測定法

按《中華人民共和國藥典》2010版附錄ⅨH水分測定法項下第1法測定。

2.4 壓縮度測定法

將欲測定物料精密稱定，輕輕加入粉體振實密度儀的量筒中，計算并記錄最松密度ρ0；于粉體振實密度儀中進行多次振動，直至體積不變?yōu)橹?，測量體積，計算并記錄最緊密度ρ1。按公式C=[(ρ1-ρ0)/ρ1]×100%計算。

2.5 休止角測定法

將物料輕輕地、均勻地落入圓盤的中心部，使粉體形成圓錐體，當物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角。反復(fù)做5次，計算平均值。

2.6 干燥方法考察對比

采用中藥生產(chǎn)中常見的干燥條件[7-10]，板式干燥(溫度：80 ℃，真空度：-0.09 MPa)、帶式干燥(90 ℃，3000 mL·h-1)、噴霧干燥(進風溫度：180 ℃，進料速度：5000 mL·h-1)、微波干燥(功率：800 W)，各提取物干燥條件均一致。板式干燥、帶式干燥、微波干燥所得干膏粉碎后過60目藥典篩，結(jié)果見表1。

表1 4種干燥方式考察對比

2.7 結(jié)果分析

自由流動的藥物粉末，因顆粒間相互作用較弱，松體積和壓實體積數(shù)值上接近，壓縮度值較小，流動性較差的藥物粉體，有較強的粒子間的相互作用，則松體積與壓實體積差距較大，壓縮度值較大。一般認為，壓縮度≤10%，休止角≤30°，流動性好；壓縮度≤25%，休止角≤40°，流動性較好，可以滿足制劑成型工藝[5]。而當壓縮度≥30%，休止角≥40°時，粉體具有強團聚性，在制劑成型過程中，無法保證粉體劑量的準確。

從表1數(shù)據(jù)可以看出，四種干燥方式對松果菊苷含量和水分無顯著影響。但板式干燥、帶式干燥及微波干燥所得提取物的壓縮度及休止角明顯無法滿足提取物直接充填膠囊的要求。而噴霧干燥所得的提取物粉末，壓縮度與休止角較為接近膠囊充填所需要求，因此，選擇噴霧干燥為最終干燥方式。

3 噴霧干燥工藝優(yōu)化

3.1 正交試驗的方法與結(jié)果

為提升噴干粉的流動性，進行中試放大研究，應(yīng)用正交試驗法，選定可能影響噴干粉流動性的浸膏相對密度(A)、進料速度(B)、噴頭轉(zhuǎn)速(C)為考察的3個因素，每個因素分設(shè)3個水平，結(jié)果見表2。以噴干粉的壓縮度、休止角和含量為考察指標，采用正交表L9(34)進行試驗，試驗結(jié)果見表3，方差分析見表4、表5、表6。

表2 因素水平表

表3 L9(34)正交試驗設(shè)計及結(jié)果

表4 含量方差分析表

F0.01(1，2)=99，F(xiàn)0.05(1，2)=19。

表5 壓縮度方差分析表

F0.01(1，2)=99，F(xiàn)0.05(1，2)=19。

表6 休止角方差分析表

F0.01(1，2)=99，F(xiàn)0.05(1，2)=19。

由表3直觀分析可知，各因素對含量幾乎無影響，對壓縮度的影響次序為A>B>C，對休止角的影響次序為A>B>C。以壓縮度為指標來看，各因素最佳水平為A3B3C3；以休止角為指標來看，各因素最佳水平為A3B3C3，兩者的最佳工藝組合都是A3B3C3。表5及表6方差分析結(jié)果表明，浸膏的相對密度A和進料速度B對壓縮度的影響顯著，噴頭轉(zhuǎn)速C的影響不顯著；浸膏的相對密度A對休止角的影響顯著，進料速度B和噴頭轉(zhuǎn)速C的影響不顯著。由于噴頭轉(zhuǎn)速水平間的差異不顯著，可以認為噴頭轉(zhuǎn)速在選定的水平內(nèi)對休止角無影響，因此選定噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz。根據(jù)上述實驗結(jié)果，確定其最佳工藝條件為A3B3C3，即浸膏相對密度為1.15 ℃，進料速度為9600 mL·h-1，噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz。

4 噴霧干燥最佳條件驗證

按初步確定的最佳工藝，即浸膏相對密度為1.15(50 ℃)，進料速度為9600 mL·h-1，噴頭轉(zhuǎn)速為180 Hz驗證三批，以噴干粉的松果菊苷含量(見圖1)、壓縮度、休止角、性狀、水分、粒度(見圖2)為考察指標，并進行膠囊充填實驗，考察裝量是否符合要求，結(jié)果見表7。

4.1 膠囊充填實驗

將三批噴干粉使用膠囊充填機充填1號膠囊，所得膠囊隨機選取20粒，稱定重量，每粒重量應(yīng)在0.276～0.324 g，記錄，計算平均值與RSD值，結(jié)果見表7。

表7 3批驗證數(shù)據(jù)

圖1 松果菊苷對照品(A)、140601批樣品(B)、140602批樣品(C)、140603批樣品(D)的HPLC色譜圖

圖2 140601(a)、140602(b)、140603(c)批噴干粉粒度

4.2 結(jié)果分析

3批驗證結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此工藝參數(shù)所制備的提取物，80%以上的粒徑在30～130 μm，平均粒徑(Xav)在60～70 μm，松果菊苷含量、水分、性狀均合格，且具有較好的流動性，符合膠囊的充填要求。

5 討論

通過預(yù)實驗發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥過程中，浸膏相對密度超過1.15(50 ℃)會堵塞噴干設(shè)備的霧化噴頭，此外，噴頭轉(zhuǎn)速在180 Hz以下，由于藥液旋轉(zhuǎn)不充分，霧化不完全，會導(dǎo)致較嚴重的粘壁現(xiàn)象，無法持續(xù)生產(chǎn)。

在干燥過程中，一般以含量及水分作為噴干粉的監(jiān)控標準，很少檢測噴干粉的流動性。但蓯蓉總苷膠囊的制備工藝為噴干粉直接充填膠囊，而噴干粉的流動性直接影響到其充填膠囊的質(zhì)量。所以，噴干粉的流動性也可作為中間體內(nèi)控標準進行監(jiān)控。由于傳統(tǒng)的流動性檢測方法在測定過程中存在一定的誤差，而粒徑檢測精密度高，可重復(fù)性好，因此，噴干粉粒徑可以作為反應(yīng)其流動性的重要指標。

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StudiesondryingprocessofextractofCistanchetubulosa

GAOJin1，2，XUZhongkun1，2，LUOYong1，XULianming1，2，BIYuan1，2，WANGZhenzhong1，2，XIAOWei1，2*

(1.JiangsuKanionParmaceuticalCo.，Ltd.，Lianyungang222001，China；2.StateKeyLaboratoryofNew-techforChineseMedicinePharmaceuticalProcess，Lianyungang222001，China)

Objective：To study the drying process of the extract ofCistanchetubulosa.Methods：The suitable drying process was obtained by comparing four drying methods(plate-type drying，band drying，spray drying and microwave drying)with the content of echinacoside，compression degree and angle of repose of drying powder as indexes.The optimal technological parameters were further achieved by optimizing technological parameters using orthogonal experiment.Results：The spray drying was the optimal drying technology，and its optimal parameters were as follows：the extract relative density of 1.15(50 ℃)，inlet air temperature of 190 ℃，feeding speed of 9600 mL/h and nozzle speed of 180 Hz.Conclusion：The optimal spray drying conditions can adapt industrial production and meet the filling requirements of total glycosides ofCistanchetubulosacapsules.

Cistanchetubulosa；extract；drying methods；spray drying；orthogonal test

2015-03-11)

國家重大新藥創(chuàng)制現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺(2013ZX09402203)

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蕭偉，研究員，研究方向：中藥新藥研究與開發(fā)；Tel：(0518)81152367，E-mail：kanionlunwen@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.4.019