幽門螺桿菌感染對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響研究

王晏雯，喬 松，劉小利，蔡 苗，李雅國

幽門螺桿菌感染對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響研究

王晏雯，喬 松，劉小利，蔡 苗，李雅國

目的 探討幽門螺桿菌 （helicobacter pylori，Hp）感染對(duì)帕金森病 （parkinson′s disease，PD）患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，了解清除 Hp治療對(duì) PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的作用。方法 選取2011年1月—2013年12月在浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的PD患者89例，據(jù)微量14C-尿素呼氣試驗(yàn) （14C-UBT）檢測(cè)Hp感染狀況，將研究對(duì)象分為Hp組和非 Hp組。非 Hp組采用口服左旋多巴/芐絲肼片治療，Hp組在口服左旋多巴/芐絲肼片治療的基礎(chǔ)上予以Hp根除治療。采用帕金森病癥狀評(píng)分量表 （UPDRS）Ⅲ評(píng)分、Hoehn-Yahr分級(jí)及 “開關(guān)現(xiàn)象”的 “開”、“關(guān)”期時(shí)間評(píng)價(jià)患者治療前后運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度，用UPDRSⅣ評(píng)分評(píng)價(jià)患者治療前后運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的變化。結(jié)果 治療前，兩組UPDRSⅣ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；非Hp組治療前后Hoehn-Yahr分級(jí)、UPDRSⅢ評(píng)分、UPDRSⅣ評(píng)分及 “開”“關(guān)”期時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；Hp組治療前后UPDRSⅢ評(píng)分、UPDRSⅣ評(píng)分及“開”“關(guān)”期時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；治療后，兩組 “開”“關(guān)”期時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 Hp感染可以增加PD患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì) Hp感染的PD患者行Hp根除治療可以改善其運(yùn)動(dòng)癥狀，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

帕金森?。贿\(yùn)動(dòng)障礙；幽門螺桿菌

王晏雯，喬松，劉小利，等.幽門螺桿菌感染對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（1）：51-54.［www.chinagp.net］

Wang YW，Qiao S，Liu XL，et al.Influence of helicobacter pylori on motor symptoms in patients with parkinson′s disease［J］.Chinese General Practice，2015，18（1）：51-54.

帕金森病 （parkinson′s disease，PD）是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其確切病因尚未被完全闡明。目前普遍認(rèn)為，PD的發(fā)生是在遺傳易患性的基礎(chǔ)上年齡老化和多種環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。近年來有研究表明，PD的發(fā)生與某些基因表達(dá)異常有關(guān)，但僅10%的家族性 PD是單獨(dú)遺傳因素所致，約 90%的PD患者主要與環(huán)境中有害物質(zhì)的誘發(fā)和損害有關(guān)［1］。幽門螺桿菌 （helicobacter pylori，Hp）的發(fā)現(xiàn)被視為現(xiàn)代消化疾病研究領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)其感染可能還與胃腸外疾病的發(fā)生密切相關(guān)［2］。已有研究顯示，Hp感染作為目前已知的人類感染率最高的慢性感染之一，可能與 PD的發(fā)生有關(guān)［3］。目前國內(nèi)外關(guān)于根除Hp治療 PD的臨床報(bào)道較少，結(jié)果也有一定差異性［4］。故本研究觀察了根除 Hp治療的PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善情況，以探討 Hp感染對(duì) PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取 2011年1月—2013年 12月到浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］且目前服用左旋多巴/芐絲肼片并能繼續(xù)耐受左旋多巴/芐絲肼片治療的患者89例。排除腦血管疾病、腦炎、中毒、創(chuàng)傷及藥物等所致的繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征者；明確有 PD家族史者；1個(gè)月內(nèi)使用過抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑等對(duì)幽門螺桿菌有影響的藥物者；具有克拉霉素、阿莫西林、埃索美拉唑說明書中 “警告”“藥物相互作用”“禁忌證”部分所述 情況 或病 癥者。據(jù)微 量14C-尿 素呼 氣 試 驗(yàn)（14C-UBT）檢測(cè)Hp感染狀況，將研究對(duì)象分為 Hp組和非Hp組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，將研究?jī)?nèi)容告知患者或其家屬并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.114C-UBT 檢測(cè)前禁食 4～6 h，受試前漱口。用約120 ml的溫飲用水送服尿素 ［14C］膠囊一粒 （由上海欣科醫(yī)藥有限公司提供），靜坐10～20 min。在專職醫(yī)生的指導(dǎo)下向二氧化碳（CO2）吸收劑中吹氣，直到CO2吸收飽和，由專職醫(yī)生對(duì) CO2吸收劑進(jìn)行檢測(cè)，14C-UBT≥100 dpm/mmol CO2，判定為Hp陽性。

1.2.2 HP根除治療 對(duì) Hp陽性的PD患者予以口服克拉霉素500 mg、阿莫西林 1 000 mg、埃索美拉唑20 mg的方法治療，2次/d，7 d為一個(gè)療程。9周后復(fù)查14C-UBT，Hp陰性判斷為根除成功，Hp陽性判斷為根除失敗。

1.2.3 抗PD治療 在臨床觀察期 （13周）內(nèi)，依據(jù)療效調(diào)整所有患者左旋多巴/芐絲肼片〔商品名美多芭，規(guī)格 0.25 g（左旋多巴200 mg，芐絲肼 50 mg）/片，上海羅氏制藥有限公司〕的口服劑量，使之維持最低有效劑量，不增加或減少其他既往已在服用的抗PD藥物。1.2.4 療效判定 由未參加研究的神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師對(duì)兩組患者進(jìn)行統(tǒng)一的帕金森病癥狀評(píng)分量表 （unified parkinson disease rating scale，UPDRS）評(píng)分和Hoehn-Yahr分級(jí)。采用UPDRS Ⅲ評(píng)分和Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)價(jià)患者運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度；UPDRS Ⅳ評(píng)分評(píng)價(jià)癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的變化；對(duì)合并左旋多巴出現(xiàn) “開關(guān)現(xiàn)象”的患者，評(píng)價(jià)其 “開”“關(guān)”期時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s）表示，同組治療前后比較采用配對(duì)樣本 t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用 χ2檢驗(yàn)，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況 89例研究對(duì)象中男49例，女40例；年齡51～82歲，平均年齡 （67.5±8.0）歲，病程4～17年，平均病程 （7.2±2.9）年。Hp組 48例，男27例，女21例，經(jīng)Hp根除治療后，46例治療成功，成功率為95.8%；非Hp組41例，男22例，女19例。Hp組和非Hp組性別、平均年齡、平均病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本情況比較Table 1 Comparison of the basic information between the two groups

2.2 治療前后兩組Hoehn-Yahr分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分、UPDRS Ⅳ評(píng)分及 “開”“關(guān)”期時(shí)間比較 治療前，兩組UPDRS Ⅳ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；非Hp組治療前后 Hoehn-Yahr分級(jí)、UPDRS Ⅲ評(píng)分、UPDRS Ⅳ評(píng)分及 “開”“關(guān)”期時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；Hp組治療前后UPDRS Ⅲ評(píng)分、UPDRS Ⅳ評(píng)分及 “開”“關(guān)”期時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；治療后，兩組 “開”、“關(guān)”期時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05，見表2）。

3 討論

從1817年 James Parkinson首次描述 PD的臨床特征至今已有接近2個(gè)世紀(jì)的時(shí)間，但其發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，這在很大程度上制約了對(duì)該病有效治療方法的探索。目前，左旋多巴替代治療仍是治療PD的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，在治療初期能顯著改善PD患者的癥狀［6］。隨著疾病的進(jìn)展，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性減少，釋放、存儲(chǔ)多巴胺的調(diào)節(jié)能力下降，對(duì)外源性左旋多巴的緩沖能力降低。服用t1/2較短的外源性左旋多巴胺藥物易對(duì)紋狀體突觸后膜多巴胺受體造成異常的脈沖樣刺激，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，患者生存期明顯縮短。許多研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥會(huì)隨病程的增加而增加，超過10年病程的患者中90%會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥［7］。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 （±s）Table 2 Comparison of indicators before and after therapy between the two groups

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 （±s）Table 2 Comparison of indicators before and after therapy between the two groups

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) Hoehn-Yahr分級(jí)治療前治療后非 Hp組 41 2.6±0.6 2.5±0.7 25.6±11.1 24.1±10.6 2.7±0治療后UPDRSⅢ評(píng)分（分）治療前 治療后UPDRSⅣ評(píng)分（分）治療前 治療后 “開”期時(shí)間（h/d）治療前 治療后 “關(guān)”期時(shí)間（h/d）治療前.6 2.7±0.8 9.5±1.5 9.6±1.4 4.0±0.9 3.9±0.7 Hp組 46 2.8±0.7 2.5±0.5 28.2±9.8 22.9±10.1*3.3±0.8 2.8±1.0*9.3±1.4 11.0±1.6*4.1±0.8 3.0±0.9*t值15 3.56 P值 0.55 0.49 0.07 0.10 0.04 0.32 0.13 0.04 0.31 0.03 -0.45 0.67 -1.51 1.81 -3.42 1.00 1.47 -2.97 -1.

Hp是目前世界上感染最廣泛的細(xì)菌之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國成人 Hp感染率達(dá)到40%～60%［8］。Hp主要通過口-口途徑傳播，在流行病學(xué)上表現(xiàn)出家庭聚集現(xiàn)象，這與 PD具有相似性。早在 1965年 Strang［9］發(fā)現(xiàn)，門診的PD患者中大約15%有消化性潰瘍病病史，而非PD患者僅為4%。研究發(fā)現(xiàn)PD患者的同胞和配偶表現(xiàn)出更明顯的PD發(fā)展功能性趨勢(shì)，同時(shí)血清抗尿素抗體陽性率更高［10］，提示 Hp感染可能作為環(huán)境因素參與PD的發(fā)生。本項(xiàng)目之前的研究結(jié)果也提示 PD組Hp感染陽性率與對(duì)照組相比，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］。

本研究結(jié)果提示Hp感染可以增加PD患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于Hp感染的PD患者行Hp根除治療后其運(yùn)動(dòng)癥狀有不同程度改善，“開”期持續(xù)時(shí)間增加，“關(guān)”期持續(xù)時(shí)間縮短，癥狀波動(dòng)、劑末現(xiàn)象均有不同程度改善。Pierantozzi等［12］對(duì) 34位 Hp感染的 PD患者進(jìn)行短期（1周）和長期 （3個(gè)月）的觀察，發(fā)現(xiàn)與抗氧化劑治療組相比，Hp根除治療后左旋多巴胺的吸收明顯增加，從而改善了癥狀，并延緩了 “開關(guān)現(xiàn)象”。Dobbs等［13］通過對(duì) 31例Hp感染的PD患者進(jìn)行隨機(jī)、平行、安慰劑對(duì)照的Hp根除試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)14例藥物組的患者與16例安慰劑組的患者相比，平均步幅在Hp根除3～4年后仍持續(xù)改善，同時(shí)對(duì)于僅能通過分子微生物學(xué)檢測(cè)到的低滴度Hp感染的PD患者清除Hp后步幅和步行速度仍有明顯改善。研究中有 l例HP根治失敗患者出現(xiàn)了PD病情惡化，研究者認(rèn)為可能是Hp根治失敗時(shí)死亡的細(xì)菌釋放了大量抗原，引起自身炎癥免疫反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致 PD病情加重，這也從反方面支持了Hp感染與 PD的關(guān)聯(lián)性。但另一方面，Hp根除治療后上肢僵硬程度 惡 化［14］。Lee等［15］發(fā) 現(xiàn)與 未 感染Hp的PD患者相比，感染 Hp的 PD患者左旋多巴起效時(shí)間延長，持續(xù)時(shí)間縮短。Lyte［16］從微生物內(nèi)分泌學(xué)角度提出Hp可以直接利用胃腸道中的左旋多巴以維持其生態(tài)位，從而降低了患者每次口服的用于治療 PD相關(guān)癥狀的左旋多巴的劑量，以此解釋 PD患者治療 Hp感染后可以通過提高左旋多巴生物利用度減輕癥狀。Rahne等［17］采用傾向匹配分析進(jìn)行的一項(xiàng)小規(guī)模研究發(fā)現(xiàn) Hp感染減少癥狀波動(dòng)，與對(duì)照組相比，感染Hp的PD患者較少發(fā)生劑末惡化和睡眠障礙，同時(shí)血清維生素B12、葉酸及同型半胱氨酸水平與對(duì)照組相仿，這與之前的研究結(jié)果不符。

本研究結(jié)果顯示對(duì) PD患者行 Hp根除治療后其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少，提示 Hp感染可能會(huì)提高PD患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率。Hp可能是通過進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)來降解PD治療藥物，影響左旋多巴的吸收，從而影響左旋多巴的開啟時(shí)間和開啟持續(xù)時(shí)間，加重波動(dòng)癥狀。研究發(fā)現(xiàn)PD患者經(jīng)過 Hp根除治療后左旋多巴的吸收提高21% ～54%［18］。此外，也有研究報(bào)道Hp感染導(dǎo)致左旋多巴吸收不穩(wěn)定，可能使多巴胺受體受到脈沖樣刺激，引起PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥［19］。通過根除Hp獲取多巴胺的相對(duì)穩(wěn)定水平可能會(huì)預(yù)防和改善 PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙。

對(duì)Hp感染的PD患者積極行Hp根除治療可能會(huì)改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，延長左旋多巴的治療期限。目前臨床上很少關(guān)注 Hp感染對(duì) PD患者臨床癥狀的影響，對(duì) PD患者行 HP根除治療也缺乏大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果作支持。然而相對(duì)于遺傳因素，控制Hp感染是一個(gè)較易干預(yù)的致病環(huán)節(jié)，更大規(guī)模的試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行中，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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Influence of Helicobacter Pylori on Motor Symptoms in Patients with Parkinson′s Disease

WANG Yan-wen，QIAO Song，LIU Xiao-li，et al.Department of Neurology，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，China

Objective To investigate influence of Helicobacter pylori（Hp）on motor symptoms in patients with Parkinson′s disease（PD）and to learn the function of Hp eliminated therapy on the patients′motor fluctuation.Methods Eighty-nine patients diagnosed with PD from January 2011 to December 2013 in Department of Neurology，Zhejiang Hospital were selected and divided into Hp infection group and Hp noninfection group according to the results of14C-urea breath tests （14C-UBT）.The patients of Hp noninfection group were given Madopar treatment，and Hp eradication therapy was used in Hp infection group besides Madopar.The score of Unified Parkinson′s Disease Rating Scale（UPDRS）Ⅲ，the duration of on time and off time and Hoehn-Yahr staging were used to evaluate the severity of motor symptoms before and after the therapy of Hp eradication.The UPDRS Ⅳ was used to evaluate the change of motor complications before and after treatment.Results The score of UPDRS Ⅳ in Hp infection group was statistically different from that in the group of Hp noninfection（P＜0.05）.Among Hp noninfected patients，the Hoehn-Yahr stage，the score of UPDRS Ⅲ and UPDRS Ⅳ，the＂on-time＂and＂off-time＂duration were not significantly different before and after the treatment（P＞0.05），while they were all significantly different among Hp infection group（P＜0.05）.After the treatment，the difference of＂on-time＂and＂off-time＂duration between the two groups（P＜0.05）.Conclusion Hp infection can increase the frequency of motor complications.Hp eradication may improve the motor symptoms and decrease the occurrence of the motor compliance in patients with Parkinson′s disease.

Parkinson disease；Movement disorders；Helicobacter pylori

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.01.014

2014-09-06；

2014-11-08）

（本文編輯：王鳳微）

310013浙江省杭州市，浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

王晏雯，310013浙江省杭州市，浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E-mail：doctorwangyw@gmail.com