VAP—1抑制劑及其應(yīng)用領(lǐng)域的專利分析

焦士勇+段潔+王鑫等

[摘要] 血管黏附蛋白（VAP）與眾多疾病的發(fā)生相關(guān)，是眾多疾病治療的靶點。本文通過運用CNABS，DWPI，Sipoabs數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索和分析，統(tǒng)計涉及VAP-1的專利申請，從專利的年申請量、申請人、技術(shù)領(lǐng)域、涉及的疾病治療領(lǐng)域進(jìn)行分析，供相關(guān)藥物研發(fā)企業(yè)參考，統(tǒng)計結(jié)果顯示目前涉及VAP-1的全球?qū)＠暾垟?shù)量偏少，申請主要來源于歐美日等西方國家，涉及VAP-1的藥物研發(fā)公司還沒有完成相關(guān)專利的布局，這在一定程度上為我國申請人在相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)提供了機(jī)遇。

[關(guān)鍵詞] 血管黏附蛋白；專利；統(tǒng)計分析；技術(shù)領(lǐng)域

[中圖分類號] R977.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2015）07（b）-0012-04

[Abstract] Vascular adhesion protein-1（VAP-1） is related to the occurrence of numerous diseases and is target of many diseases.The information on annual application amount，applicant，technology and treatment field was analyzed by combinational utilization of CNABS，DWPI and Sipoabs databases，to provide research and development suggestions for related pharmaceutical companies.The results show that the number of global patent applications related to VAP-1 is quite small.The applications mainly come from western countries such as Europe，America and Japan.Companies involved in VAP-1 has not completed the layout of the relevant patents，which might provide an opportunity for Chinese applicants of in this relevant field.

[Key words] Vascular adhesion protein；Patent；Statistical analysis；Technical field

血管黏附蛋白-1（vascular adhesion protein-1，VAP-1）是一種內(nèi)皮黏附分子，VAP-1具有雙重功能，一方面是淋巴細(xì)胞的黏附分子，促進(jìn)淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，另一方面VAP-1還具有酶的功效，能夠催化伯胺為相應(yīng)的醛[1-5]。VAP-1由定位于人17號染色體的AOC3基因編碼，該基因全長6941 bp，編碼序列全長2292 bp[6]。該蛋白可以以溶質(zhì)的形式存在于血漿中，也可以膜結(jié)合形式存在于內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的表面[7]。VAP-1在與炎性相關(guān)的疾病中發(fā)揮著重要作用，這些疾病包括心血管疾病、肝炎、皮膚病、癌癥、炎性腸病等[8-11]，因此，關(guān)于VAP-1的研究受到了科研機(jī)構(gòu)的廣泛重視。

目前，以VAP-1作為靶點開發(fā)的藥物主要包括2類：一類為化學(xué)藥物，主要涉及VAP-1抑制劑；另一類為生物類藥物，主要涉及抗體類藥物。2003年芬蘭生物結(jié)治療公司將正在開發(fā)的一種對VAP-1的抗炎單克隆抗體vapaliximab的獨家開發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)利轉(zhuǎn)讓給了日本生物化學(xué)醫(yī)療保健公司，研究表明vapaliximab可阻斷VAP-1介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞進(jìn)入炎性部位。

VAP-1在眾多疾病中起著重要作用，藥企已經(jīng)開始圍繞VAP-1抑制作用進(jìn)行藥物研發(fā)。鑒于VAP-1與較多的疾病存在明確的對應(yīng)關(guān)系，相關(guān)專利申請通常以VAP-1的抑制作用限定到權(quán)利要求中，這類機(jī)制性限定的權(quán)利要求往往具有較大的保護(hù)范圍，對于專利的保護(hù)以及布局具有深遠(yuǎn)的影響。專利是影響藥物市場狀況的重要因素，決定著企業(yè)的核心競爭力。為了全面了解目前涉及VAP-1專利的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，選擇恰當(dāng)?shù)难邪l(fā)突破點和市場競爭策略，本文就VAP-1抑制劑的基本狀況以及專利情況進(jìn)行檢索、分析，以期了解該類藥物專利申請的分布和發(fā)展趨勢，并為相關(guān)藥物的研究提供建議。

1 VAP-1專利信息統(tǒng)計與分析

1.1 研究方法

以中國專利文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)為數(shù)據(jù)來源，對涉及VAP-1的發(fā)明專利進(jìn)行統(tǒng)計分析，以關(guān)鍵詞“血管黏附蛋白”、“血管黏著蛋白”、“VAP-1”在CNABS、DWPI、Sipoabs數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，上述檢索系統(tǒng)能夠總體反映世界范圍內(nèi)專利技術(shù)發(fā)展的現(xiàn)狀與趨勢，檢索的時間截至日為2014年9月4日。通過初步閱讀排除與VAP-1無關(guān)的專利，篩選出與VAP-1相關(guān)的藥物領(lǐng)域?qū)＠?，對各?shù)據(jù)庫中此時間段（2014年9月4日之前）內(nèi)檢索到的專利文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 專利申請狀況分析

經(jīng)統(tǒng)計，截至2014年9月，涉及VAP-1的藥物和方法的專利申請共計96件，其年度申請量情況如圖1所示。VAP-1發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)80年代，科研人員在關(guān)節(jié)炎病人的炎性部位分析到淋巴細(xì)胞，人們一度認(rèn)為由于黏膜和外圍尋址的作用導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞的黏附。后來科研人員在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液腔中發(fā)現(xiàn)了一種單克隆抗體，這種單克隆抗體隨后被確認(rèn)為1B2，該抗體能夠減少炎性滑膜血管上淋巴細(xì)胞的黏附，刺激該單克隆抗體產(chǎn)生的抗原不同于以往的其他細(xì)胞因子，人們便將這種新的抗原命名為血管黏附蛋白-1[12]。在90年代初，關(guān)于VAP-1的機(jī)理研究進(jìn)一步深入，并于1993年出現(xiàn)了首個關(guān)于VAP-1抑制劑的專利申請，2003年以后相關(guān)專利申請的數(shù)量呈迅速增長趨勢，2006年以后基本維持在年均10項?？傮w來說，涉及VAP-1專利的申請數(shù)量不是很多，表明VAP-1還是藥物研發(fā)領(lǐng)域較新的靶點，考慮到部分專利申請公開的滯后性，2013年后的專利申請還會有進(jìn)一步的增加。雖然申請量絕對數(shù)值還不高，但2011年后的申請量已經(jīng)呈現(xiàn)增長趨勢，提示涉及VAP-1的專利申請在藥物開發(fā)領(lǐng)域受到了越來越多的關(guān)注。

2 VAP-1專利申請人分析

2.1 專利申請人類型分布

對VAP-1專利的申請，美國排在第1位，大約占總申請量比例的20.8%，其次為芬蘭和日本（表1）。

2.2 申請人類型分析

對申請人的類型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)企業(yè)申請量為72件，占75.8%；大學(xué)、研究所以及醫(yī)院等科研機(jī)構(gòu)的申請量為5件，占5.3%；個人申請量為18件，占18.9%。在專利申請所屬國家分布中，中國國內(nèi)申請量為5件，占總申請量的5.3%，由表1可知，排名前幾位均為企業(yè)申請，均被歐美日等西方國家所占據(jù)，尤其是美國，其在有關(guān)VAP-1的申請中占據(jù)絕對優(yōu)勢。從上述申請量的比例可以看出，企業(yè)和個人的申請量占絕大多數(shù)，科研院所對VAP-1相關(guān)藥物的研究關(guān)注度還不高，國內(nèi)申請人對該領(lǐng)域藥物研發(fā)的關(guān)注度低于國外申請人。

2.3 國內(nèi)外重點申請人分析

對國內(nèi)外申請人統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)申請量較少，并沒有突出的申請人，且申請人主要以個人申請為主。5件國內(nèi)申請中，陶英亮申請2件（專利公開號：CN101401802A；CN10249991A）、毛利真申請2件（專利公開號：CN101732712A；CN103933565A）、黃若磐和廣州瑞博奧生物科技有限公司共同申請1件（專利公開號：CN102236015A）。所涉5件專利申請中，產(chǎn)品專利申請4件，主要涉及組合物，用于治療腦率中等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。粰z測方法涉及1件，均未形成有效的保護(hù)體系。國外申請中，以美國藥企威爾金制藥有限公司申請量最多，共17件，占所有申請量的17.7%，且申請中主要涉及以馬庫什通式化合物為注，如公開號為WO2012082746A2的申請涉及三唑類化合物、公開號為WO2011082245A2的申請涉及四唑類化合物，公開號為WO2011133875A2的申請涉及吡啶類化合物，公開號為WO2012058529A2的申請涉及嘧啶類化合物，以上化合物均是用于治療與VAP-1相關(guān)的疾病。其次是芬蘭的生物結(jié)治療公司以及日本的安斯泰來制藥有限公司，申請量分別為9件和7件，占總申請量比例分別為9.4%和7.3%，生物結(jié)治療公司以生物類制藥為主，如公開號為WO9325582A1、WO0 3093319A1、WO2008129124A1的申請涉及人VAP-1抗體的制備及應(yīng)用，公開號為CA2289903A1的申請主要涉及與VAP-1相關(guān)的核酸以及重組宿主細(xì)胞的構(gòu)建；安斯泰來制藥有限公司以化學(xué)類藥物研究為主，如公開號為WO2004067521A1、WO2004087138A1、WO2 005089755A1、WO2006011631A2、WO2006028269A2的申請涉及噻唑類化合物，公開號為WO2011034078A1、WO2012124696A1的申請涉及嘧啶、哌嗪類化合物，以上申請均是其于VAP-1為靶點研發(fā)。從國外的申請量可以看出國外企業(yè)對于VAP-1相關(guān)藥物研發(fā)具有較強(qiáng)的實力，相關(guān)企業(yè)已呈現(xiàn)了對VAP-1相關(guān)藥物進(jìn)行初步的專利布局的形勢，不論是生物制劑還是化學(xué)制劑，相關(guān)企業(yè)已經(jīng)專注研究近10年。然而，國內(nèi)申請人特別是國內(nèi)制藥企業(yè)和科研院所對以VAP-1為靶點的藥物開發(fā)的關(guān)注度不高，未以VAP-1為靶點進(jìn)行相關(guān)研究。隨著我國科研投入的不斷提高，以VAP-1為靶點的藥物研究必將更為深入，科技含量也會隨之提升。從上述數(shù)據(jù)可以看出，相關(guān)藥物開發(fā)公司并未對涉及VAP-1的專利進(jìn)行廣泛的專利布局，這給國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)以及相關(guān)藥物企業(yè)在VAP-1領(lǐng)域的藥物研發(fā)以及進(jìn)行專利布局提供了機(jī)遇。

3 VAP-1專利技術(shù)分析

3.1 專利技術(shù)領(lǐng)域分布

涉及VAP-1的專利申請研究以化學(xué)藥物的申請量占據(jù)首位，達(dá)39%；藥物劑型的改進(jìn)占24%；其次是新結(jié)構(gòu)及合成方法，占17%；生物制藥領(lǐng)域所占比重較低，僅5%（圖2）。在涉及的國內(nèi)申請中未見化合物方面的申請，化合物的專利申請主要來自歐美等國，由此可知，化學(xué)藥物、藥物劑型以及新結(jié)構(gòu)和合成方法是VAP-1靶點藥物研發(fā)的重點。

3.2 化學(xué)藥物專利分析

4 VAP-1涉及疾病治療領(lǐng)域

對每篇專利申請的前3個分類號進(jìn)行統(tǒng)計分析，相關(guān)專利中涉及的主要疾病類型如表2所示。由此可知，與VAP-1相關(guān)的專利申請所涉及的疾病廣泛，VAP-1可作為不同疾病治療的藥物靶點。針對不同疾病進(jìn)行分析，可以看出與VAP-1相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的申請占22件，居于首位，遠(yuǎn)超排在第2位的免疫或過敏性疾病，排在第3位的疾病為心血管疾病。神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要由感染、中毒、異常增生、免疫損傷等引起，且免疫或過敏性疾病以及心血管疾病等也經(jīng)常伴有炎性改變，上述3種疾病通常會導(dǎo)致VAP-1的增加。VAP-1表達(dá)于活體的微血管內(nèi)皮細(xì)胞上，其對淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均有黏附作用[13-14]。在VAP-1介導(dǎo)的多性核白細(xì)胞（PMN）與內(nèi)皮細(xì)胞黏附實驗中發(fā)現(xiàn)，VAP-1通過其SSAO酶活性在黏附級聯(lián)過程中的滾動及遷徙環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用，用SSAO酶抑制劑阻止SSAO酶活性，可抑制PMN與內(nèi)皮細(xì)胞黏附而有效緩解體內(nèi)的炎性反應(yīng)[15]，因此，以VAP-1為靶點用于開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫或過敏性疾病以及心血管系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)受到廣泛關(guān)注，也從側(cè)面反映出涉及VAP-1的藥物專利研發(fā)方向的重點主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫或過敏性疾病以及心血管系統(tǒng)疾病、重癥休克。

5 總結(jié)

總體而言，目前涉及VAP-1的全球?qū)＠暾垟?shù)量偏少，其申請主要來源于歐美日等西方國家。由于目前還沒有作為VAP-1抑制劑上市的藥物，關(guān)于VAP-1相關(guān)藥物的研發(fā)還是新的領(lǐng)域，且在本領(lǐng)域尚無系統(tǒng)的專利布局，因此，該領(lǐng)域的研究開發(fā)前景廣闊。從上述分析可知，對于VAP-1相關(guān)藥物研發(fā)的重點在于化合物以及藥物劑型2個方面，主要申請人是美國、日本等發(fā)達(dá)國家的制藥企業(yè)。

從本領(lǐng)域?qū)＠采w的范圍來看，居于專利申請首位的威爾金制藥有限公司的專利申請主要涉及化合物專利，而且是新結(jié)構(gòu)的通式化合物，這些化合物涉及多種結(jié)構(gòu)，保護(hù)范圍廣泛。相關(guān)藥物研發(fā)公司通常以VAP-1的抑制作用對治療的疾病進(jìn)行機(jī)制性限定，同樣造成保護(hù)范圍廣泛。國內(nèi)申請人主要涉及的是組合物，活性組分僅為具體的一種化合物，疾病也僅為某一具體疾病，保護(hù)范圍相對較小。相比較而言，我國藥物企業(yè)、科研結(jié)構(gòu)在新的化合物研究領(lǐng)域與國外藥企相比還存在較大的差距。從申請所涉及的與VAP-1相關(guān)的疾病而言，國內(nèi)申請人主要涉及腦中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而國外申請人對與VAP-1相關(guān)的疾病的涵蓋范圍較廣，說明國內(nèi)相關(guān)科研機(jī)構(gòu)對以VAP-1為靶點的疾病研究以及相關(guān)藥物研究還不夠系統(tǒng)。

涉及VAP-1的藥物研發(fā)公司還沒有完成相關(guān)專利的布局，在數(shù)量和技術(shù)上并不存在被國外企業(yè)所獨占，因此，涉及VAP-1的藥物研發(fā)仍然是開放和公平的，這在一定程度上為我國申請人在相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)提供了機(jī)遇。

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（收稿日期：2015-06-01 本文編輯：李秋愿）