癌癥防治的240年里程碑（下）

王曉冰

20世紀(jì)下半葉的成果

1953年：第一次徹底根治人類實(shí)體瘤

華裔美籍科學(xué)家李敏求與美國科學(xué)家羅伊·赫茲用葉酸拮抗劑氨甲蝶呤進(jìn)行化療，成功治愈一名患有絨膜癌的患者，這是人類歷史上首次用化療治愈惡性實(shí)體腫瘤，標(biāo)志著化療由姑息治療向治愈癌癥的過渡。

1958年：聯(lián)合化療

美國國家癌癥研究所的研究員埃米爾·弗雷、埃米爾·弗賴?yán)卓?、詹姆斯·荷蘭等人證明，用6-巰基嘌呤和氨甲蝶呤兩種藥物聯(lián)合對癌癥進(jìn)行化療，可以部分和完全緩解急性白血病，并延長患者的壽命。聯(lián)合化療是指在一個化療療程中同時或者先后使用數(shù)種化療藥物。

1960年：費(fèi)城染色體

兩位美國費(fèi)城的科學(xué)家——賓夕法尼亞大學(xué)教授彼得·諾維爾和?？怂埂厮拱┌Y中心的大衛(wèi)·亨格福德在慢性髓細(xì)胞性白血病患者的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了非常小的染色體——費(fèi)城染色體，即細(xì)胞的9號染色體長臂與22號染色體短臂相互易位。95%的慢性髓細(xì)胞性白血病患者被檢測出有費(fèi)城染色體。

1964年：愛潑斯坦-巴爾（EB）病毒

1964年研究人員首次將EB病毒與伯基特淋巴瘤聯(lián)系起來。美國研究人員愛潑斯坦和巴爾成功地將非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞通過體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細(xì)胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒，即EB病毒。這種腫瘤多見于熱帶非洲兒童，由伯基特于1958年首先報(bào)告，故開始稱為伯基特瘤，后證明此瘤為淋巴細(xì)胞腫瘤而改稱為伯基特淋巴瘤，也叫非洲兒童惡性淋巴瘤。愛潑斯坦-巴爾病毒也會導(dǎo)致其他癌癥，包括鼻咽癌、霍杰金淋巴瘤以及胃癌。

1971年：《美國國家癌癥法案》頒布

1971年12月23日，美國總統(tǒng)尼克松簽署了《美國國家癌癥法案》，該法案授權(quán)美國國家癌癥研究所所長協(xié)調(diào)處理國家癌癥項(xiàng)目的所有活動，并建立國家癌癥研究中心和制定國家癌癥控制計(jì)劃。

1976年：發(fā)現(xiàn)雞細(xì)胞中的致癌基因

法國科學(xué)家史特霍林、瓦姆斯、畢曉普和沃格特發(fā)現(xiàn)了正常雞細(xì)胞的DNA包含了一個與禽類肉瘤病毒致癌基因有關(guān)的基因，會導(dǎo)致雞患癌癥。這一發(fā)現(xiàn)最終導(dǎo)致了人類致癌基因的發(fā)現(xiàn)。

1978年：三苯氧胺的使用

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用三苯氧胺治療乳腺癌，這是一種原本打算通過抗雌激素的作用原理來控制生育的藥物。它代表了一類通過選擇性調(diào)節(jié)雌激素受體來治療癌癥的藥物。三苯氧胺也是被批準(zhǔn)用于癌癥治療的第一類藥物。

1979年：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因TP53

TP53基因是人類癌癥中最常見的突變基因，其本質(zhì)是一種腫瘤抑制基因，它編碼產(chǎn)生的蛋白產(chǎn)物（p53蛋白）有助于控制細(xì)胞增殖，并抑制腫瘤的生長。

1984年：發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒（HPV）16和18

研究人員發(fā)現(xiàn)，大部分宮頸癌患者遭受人乳頭瘤病毒16和18感染，人乳頭瘤病毒感染與宮頸癌的關(guān)系被確立。

1985年：乳癌治療的保乳手術(shù)

美國國家癌癥研究所支持的臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，乳腺癌早期患者通過實(shí)施保乳手術(shù)，并在術(shù)后進(jìn)行全乳腺放射療法，與接受乳房切除術(shù)的患者在生存率上相一致。

1986年：人表皮生長因子受體2（HER2）致癌基因克隆

人類致癌基因人表皮生長因子受體2（HER2）被克隆。20%～25%的乳腺癌患者攜帶這種基因，因此這種乳腺癌也被稱為HER2陽性乳腺癌。

1993年：創(chuàng)愈木脂糞便隱血試驗(yàn)（FOBT）

美國國家癌癥研究所支持的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，通過創(chuàng)愈木脂糞便隱血試驗(yàn)進(jìn)行年度疾病篩查，可以將結(jié)直腸癌的死亡率降低33%。

1994～1995年： 腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2克隆

攜帶有BRCA1和BRCA2基因突變的女性患有乳腺癌和卵巢癌的概率會增加很多，而且這兩個基因的突變還會導(dǎo)致其他一些癌癥發(fā)生的概率變大。

1996年： 抗癌藥物阿那曲唑上市

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用阿那曲唑片治療雌激素受體陽性乳腺癌晚期女性患者。阿那曲唑片是首個被批準(zhǔn)用于癌癥治療的芳香酶抑制劑（一種抑制體內(nèi)雌激素分泌的藥物）。

1997年：利妥昔單抗獲準(zhǔn)治癌

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用利妥昔單抗（一種單克隆抗體）來治療難治性、低級的或卵泡B細(xì)胞性非霍杰金淋巴瘤。后來，利妥昔單抗被批準(zhǔn)治療其他類型的非霍杰金淋巴瘤，如彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。

1998年：美國國家癌癥研究所發(fā)起乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)

美國國家癌癥研究所發(fā)起的乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)表明，抗雌激素藥物它莫西芬可以降低女性乳腺癌的發(fā)病率。隨后，美國國家癌癥研究所批準(zhǔn)使用它莫西芬以減少女性乳腺癌發(fā)病率。

1998年：曲妥珠單抗

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用曲妥珠單抗（一種單克隆抗體）治療人表皮生長因子受體2（HER2）陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者，曲妥珠單抗可以攻擊過量生產(chǎn)HER2蛋白的癌細(xì)胞。后來，曲妥珠單抗獲批用于HER2陽性早期乳腺癌的輔助（術(shù)后）治療。

21世紀(jì)的成果

2001年：甲磺酸伊馬替尼

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，甲磺酸伊馬替尼膠囊通過攻擊費(fèi)城染色體產(chǎn)生的特定蛋白，可以有效治療慢性粒細(xì)胞白血病。隨后，該藥物被證明可以有效治療胃腸道間質(zhì)瘤。

2003年：美國國家癌癥研究所發(fā)起前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)

美國國家癌癥研究所發(fā)起的前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果表明，非那雄胺可以減少男性體內(nèi)雄性激素的分泌，將男性患前列腺癌的風(fēng)險降低25%。

2006年：美國國家癌癥研究所研究它莫西芬和雷洛昔芬

美國國家癌癥研究所對它莫西芬和雷洛昔芬兩種藥物的研究表明，乳腺癌患病率增加的絕經(jīng)后婦女可以通過服用抗雌激素藥物雷洛昔芬，有效降低患乳腺癌的風(fēng)險。服用雷洛昔芬而產(chǎn)生的副作用的風(fēng)險比服用它莫西芬低。

2006年：加德西

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗加德西，這種疫苗可以預(yù)防感染兩種類型的人乳頭瘤病毒（HPV16和HPV18）。這兩類病毒可引起宮頸、外陰和陰道癌，幾乎70%的宮頸癌由這兩種類型的HPV引起。而且，美國國家癌癥研究所研發(fā)了一種生產(chǎn)加德西的基礎(chǔ)技術(shù)。

2009年：卉妍康

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用宮頸癌疫苗卉妍康，這是第二種可以預(yù)防感染兩種類型HPV的疫苗。美國國家癌癥研究所同樣研發(fā)了一種生產(chǎn)卉妍康的基礎(chǔ)技術(shù)。

2010年：首個人類癌癥治療性疫苗

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用治療前列腺癌的治療性疫苗sipuleucel-T。該疫苗的制作過程和原理是，采集患者外周血單個核細(xì)胞并分離，培養(yǎng)生成抗原提呈細(xì)胞（APC，也稱樹枝狀細(xì)胞），樹枝狀細(xì)胞在培養(yǎng)條件下用一種基因工程制備的融合蛋白（PA2024）孵育，這種融合蛋白由兩部分組成：抗原-前列腺酸性磷酸酶（PAP），PAP能在95%的前列腺癌細(xì)胞中表達(dá);粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），一種能幫助樹枝狀細(xì)胞成熟和激活的免疫信號因子。然后收集經(jīng)融合蛋白孵育刺激的樹枝狀細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，激發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生針對攜帶PAP抗原的前列腺癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這是目前為止首個也是唯一一個獲批的人類癌癥治療性疫苗。

2010年：美國國家癌癥研究所發(fā)起肺癌篩查試驗(yàn)

美國國家癌癥研究所發(fā)起的肺癌篩查試驗(yàn)結(jié)果表明，用低劑量螺旋CT（電子計(jì)算機(jī)斷層掃描）檢查，可以早期診斷和治療吸煙或曾吸煙人群的肺癌，由此將其死亡率降低20%。

2011年：易普利姆瑪

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用易普利姆瑪（一種單克隆抗體）治療不可進(jìn)行手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。易普利姆瑪可以通過去除控制免疫系統(tǒng)強(qiáng)度的“剎車”，刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。

2012年：美國國家癌癥研究所發(fā)起前列腺、肺、結(jié)腸和卵巢（PLCO）腫瘤篩查試驗(yàn)

美國國家癌癥研究所的試驗(yàn)表明，用乙狀結(jié)腸鏡篩查55歲及以上的人，可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。與沒有被篩查的人相比，被篩查的人患結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低了21%，死亡率降低了26%。

2013年：T-DM1治癌

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用T-DM1治療HER2陽性、對曲妥珠單抗和紫杉醇有抗藥性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。T-DM1是一種抗毒素（一種抗體藥物偶聯(lián)物），是通過把高活性的有絲分裂抑制劑DM1用一個穩(wěn)定的硫醚鍵接頭連接到曲妥珠單抗上。由于曲妥珠單抗對HER2有較高的親和力，T-DM1能有效地靶向表達(dá)HER2的乳腺癌細(xì)胞，然后釋放細(xì)胞毒素DM1，致使癌細(xì)胞凋亡。

2014年：分析癌癥中的DNA

癌癥基因組計(jì)劃（TCGA）的研究人員發(fā)現(xiàn)，根據(jù)不同的腫瘤特征，胃癌實(shí)際上可以劃分成4種不同的疾病，而不僅是1種。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致產(chǎn)生癌癥的新分類系統(tǒng)，即根據(jù)分子異常和組織或器官的來源來區(qū)分和治療癌癥。

2014年：免疫腫瘤藥物Pembrolizumab

美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)使用免疫腫瘤藥物Pembrolizumab治療進(jìn)展期黑素瘤。這種單克隆抗體可以阻斷免疫細(xì)胞上一種稱為PD1蛋白的活性，從而增加免疫系統(tǒng)抗御癌癥的強(qiáng)度。

從人類與癌癥抗?fàn)幍?40年的歷史來看，18～19世紀(jì)是人類對癌癥病因開始了解的階段;20世紀(jì)是發(fā)明各種癌癥治療方法的時代，包括藥物、手術(shù)和放射治療;21世紀(jì)是在提高癌癥治療的效果，如根據(jù)個體基因組的不同進(jìn)行個性化的治療，與此同時，側(cè)重于預(yù)防，例如研發(fā)出了許多癌癥疫苗。

未來，只有首先通過有效預(yù)防，以及患癌后的有效和個性化治療，人類才有可能征服癌癥。

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