癌癥治療的新潮流：免疫療法

東霞

從嚴(yán)格意義上講，“癌癥免疫療法”包含了至少兩重意思，一是傳統(tǒng)意義上的用免疫手段治療癌癥的方法，譬如給人體加入人造的免疫蛋白質(zhì)或者一般性地提高免疫能力以抗擊癌癥。二是激活人體自身的免疫系統(tǒng)，使其更為聰明更為有效地進(jìn)攻癌細(xì)胞。目前人們談到的“癌癥免疫療法”專指后者。這種治療方法是一種完全不同的概念，它改變了傳統(tǒng)癌癥治療法則，帶來的是顛覆性的變化。

人體免疫系統(tǒng)由多種器官和特殊細(xì)胞及物質(zhì)組合而成，用于對抗感染和其他疾病，是人體健康的衛(wèi)士。任何入侵人體之物，比如細(xì)菌和癌細(xì)胞，都會引起免疫“衛(wèi)士”的警覺和進(jìn)攻，消滅這些外來物。一般而言，免疫系統(tǒng)對付癌癥要困難得多，其主要原因在于癌細(xì)胞是體內(nèi)生長，慢慢失控的，常常不被免疫系統(tǒng)看作是外來物。不少癌癥患者的免疫系統(tǒng)并沒有問題，但因?yàn)榘┘?xì)胞和正常細(xì)胞差別不夠大，便躲過了免疫系統(tǒng)的識別。在另外一些情況下，免疫系統(tǒng)雖然能夠識別癌細(xì)胞，但免疫應(yīng)答能力不夠強(qiáng)，不足以消滅癌細(xì)胞。

癌癥免疫療法著力于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的識別能力和斬殺能力，主要靠調(diào)控免疫系統(tǒng)的T淋巴細(xì)胞（簡稱T細(xì)胞）。癌細(xì)胞表面會產(chǎn)生突變或外源多肽，T細(xì)胞識別出這些“外來物”后會被激活，然后指示免疫系統(tǒng)攻擊消滅這些癌細(xì)胞。由于T細(xì)胞有記憶功能，如果腫瘤復(fù)發(fā)，它會再次被激活來抗擊癌細(xì)胞。相比傳統(tǒng)治癌方法，T細(xì)胞的記憶功能尤其優(yōu)越。而典型的傳統(tǒng)治療方法通常用藥物去攻擊會引起癌變的突變來進(jìn)行治療，久而久之腫瘤會產(chǎn)生抗藥性。

“檢查點(diǎn)阻斷”療法

這是目前癌癥免疫療法里最成熟的方法。這個治療方法不是直接刺激免疫系統(tǒng)讓其進(jìn)攻癌癥細(xì)胞，而是作用于那些調(diào)控T細(xì)胞、阻礙T細(xì)胞抗癌應(yīng)答的抑制機(jī)制。

20世紀(jì)90年代中期，人們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞應(yīng)答激活的調(diào)控非常復(fù)雜，既有激活機(jī)制，也有抑制機(jī)制，而抑制的調(diào)控限制了T細(xì)胞進(jìn)攻腫瘤的能力，是免疫系統(tǒng)的“檢查與平衡”機(jī)制，就像剎車一樣，防止免疫系統(tǒng)過度活躍對機(jī)體造成傷害。這個剎車是通過一個叫作CTLA-4的蛋白完成的。當(dāng)特定的T細(xì)胞識別出作用目標(biāo)，同時接受到其他來自分子的啟動信號時，CTLA-4蛋白會被激活，一旦被激活，CTLA-4 就會和別的蛋白分子協(xié)作，起到分子剎車的作用，降低免疫系統(tǒng)的作戰(zhàn)能力。

T細(xì)胞正在消滅癌細(xì)胞

若要加強(qiáng)T細(xì)胞的作戰(zhàn)能力，就得除去CTLA-4的分子剎車作用。根據(jù)這個道理，免疫療法采用對抗CTLA-4活性的單克隆抗體——伊匹抗體（ipilimumab）來阻斷CTLA-4蛋白對于T細(xì)胞激活的抑制。伊匹抗體能夠結(jié)合CTLA-4蛋白，去除其對T細(xì)胞的激活的抑制作用，最終消滅腫瘤。

伊匹抗體最先用作治療黑色素瘤，臨床試驗(yàn)效果很好，某些患者的生存期能延長十年。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個免疫療法藥物即是伊匹抗體。除了用于治療黑素瘤，這個藥物的臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)，試驗(yàn)多種其他癌癥的治療，比如前列腺癌、膀胱癌等等。這個方法的創(chuàng)立者詹姆斯·艾利森（James P Alison）獲得多項(xiàng)醫(yī)學(xué)獎，包括2015年的拉斯克醫(yī)學(xué)獎（Albert Lasker Award）。我國的第一個諾貝爾科學(xué)獎獲得者屠呦呦是在2012年獲得拉斯克醫(yī)學(xué)獎。

除了CTLA-4蛋白外，另外一個類似的T細(xì)胞剎車分子PD-1也是癌癥免疫療法的靶點(diǎn)。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種PD-1的抗體Nivolumab和 Pembrolizumab用于治療轉(zhuǎn)移了的黑色素瘤，延長患者壽命。由于CTLA-4和PD-1是不同的調(diào)控機(jī)制，伊匹抗體同PD-1抗體一起使用時會有增幅效果，比單獨(dú)使用效果更好。這兩類抗體混搭使用的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中，或許不久便可以用于更多的癌癥類型，治療那些令人絕望的轉(zhuǎn)移了的癌癥。

極有前景的新藥研發(fā)

“檢查點(diǎn)阻斷療法”的成功刺激了更多癌癥免疫療法的創(chuàng)新，以治療其他類型的癌癥。在2015年4月的《科學(xué)》雜志上，除了介紹“檢查點(diǎn)阻斷”方法，也介紹了其他幾種極有前景的方法，比如過繼細(xì)胞治療（adoptive cell therapy，ACT），用個性化疫苗來集結(jié)病人的T細(xì)胞對抗其腫瘤中的特定突變。

一個叫作Juno Therapeutics的小公司，研發(fā)過繼細(xì)胞治療法，倍受矚目。他們用患者的活細(xì)胞作為藥物。首先將患者的T細(xì)胞取出，在體外進(jìn)行基因工程改造后再送回患者血管里，讓這些改造過后的T細(xì)胞進(jìn)攻癌細(xì)胞。這個方法療效很好，副作用比放療和化療少。2014年，Juno Therapeutics上市，很被看好，籌集到了三億多美元，是當(dāng)年上市籌款最多的生物技術(shù)公司，在生物技術(shù)公司的融資史上都是最多的之一。不過他們的研究還比較早期，試驗(yàn)過的患者數(shù)目很小，公司上市之時只有61個患者，且只針對急性白血病和淋巴癌。

Juno Therapeutics不是用這個方法的唯一公司，另外還很多家藥物公司和生物技術(shù)公司，包括好些大的藥物公司，如像Novartis也加入了競爭者的行列?？梢灶A(yù)見，在不遠(yuǎn)的將來，會有越來越多的高效抗癌藥物問世。

當(dāng)前，科學(xué)家們最為看好的治療法是藥物組合，這既可以是前面提及的兩種不同的"檢查點(diǎn)阻斷療法"的藥物比如伊匹抗體和 PD-1 抗體的組合，也可以是"檢查點(diǎn)阻斷療法"的藥物與其他免疫療法，甚至與傳統(tǒng)的靶位療法（targeted therapy）的藥物組合。由于不同藥物有著不同的抗癌機(jī)制，共同使用的效果具有加和性。大量的數(shù)據(jù)顯示藥物組合的效果遠(yuǎn)高于免疫療法的單一藥物，并有長期功效，是治愈癌癥的最大希望所在。

對于眾多醫(yī)藥公司來說，癌癥免疫療法開啟了一個新的淘金時代，人力和資金上的投入都是巨大的。目前癌癥免疫療法的臨床試驗(yàn)大約有 270 個，其中 III 期臨床試驗(yàn)就有約 50 個，數(shù)目非常可觀?？梢灶A(yù)見在未來 5～10 年之內(nèi)，會有不少癌癥免疫療法的高效抗癌藥物被批準(zhǔn)問世，造福于人類。

當(dāng)然，癌癥的免疫療法也有其局限性，它目前不一定對所有患者有效，也暫時不能應(yīng)對各種癌癥，另外，一些患者還會有很強(qiáng)的自免疫反應(yīng)。除此之外，高昂的治療費(fèi)用也是一個難以忽略的問題。無論如何，在人類和癌癥病魔鏖戰(zhàn)幾十年之后，免疫療法終于使人類看見了最終勝利的一線曙光。

PD-1 抗體藥物治療示意圖