修改胚胎的嘗試與爭議

王曉冰

人類的大多數(shù)疾病都與基因有關(guān)，因此利用基因剪刀修改基因來治療疾病是當(dāng)代醫(yī)學(xué)的一種突破，也是未來根治疾病的一個(gè)方向。今天，修改基因的研究已經(jīng)深入到對胚胎或生殖細(xì)胞如卵子中的基因進(jìn)行修改，因?yàn)檫@可以從胚胎發(fā)育時(shí)就清除在未來可能引發(fā)疾病的致病基因，從而一勞永逸地根除疾病。但是，這種嘗試引發(fā)了巨大爭議。

永久性治療乳腺癌

現(xiàn)在，對于癌癥的治療有多種方法，例如，對于女性的乳腺癌可以在發(fā)現(xiàn)后進(jìn)行手術(shù)、化療、放療和生物療法。但是，從預(yù)防的角度看，與其患病后治療，不如早期預(yù)防更有效。而早期的預(yù)防是通過健康的生活方式來實(shí)現(xiàn)的，如注重飲食均衡、不熬夜、不抽煙、不酗酒等。不過，對于攜帶有乳腺癌致癌基因的人來說，現(xiàn)在又有了一種新的防治癌癥的選擇，即提前切除可能患癌的靶器官，如乳房和卵巢等。美國影視明星朱莉就是這么做的。

2011年，朱莉進(jìn)行基因檢測發(fā)現(xiàn)，她的體內(nèi)攜帶有致癌基因BRCA1，醫(yī)生認(rèn)為，她患上乳腺癌的概率大約是87%，患卵巢癌的概率是50%。于是，2013年2月，朱莉決定將發(fā)病的可能性減到最小，進(jìn)行了乳腺切除手術(shù)，并在切除乳腺后重塑乳房。

切除乳腺后剛兩年，朱莉又做出驚人之舉。2015年3月24日，朱莉宣布，由于擔(dān)心罹患卵巢癌，她再次接受手術(shù)，切除了卵巢和輸卵管。在兩年的時(shí)間內(nèi)，這位只有39歲的女性為了防癌，先后切除了3種器官（乳房、卵巢和輸卵管）。這一治療方式自然引發(fā)了專業(yè)人員和公眾的熱議和爭論，在未出現(xiàn)癥狀和影響身體正常生理功能之前就切除部分器官，是否操之過急，是否值得？

當(dāng)然，各執(zhí)己見的人都不能說服對方，這實(shí)際上也成為今天癌癥治療的一種選擇，提前進(jìn)行治療。不過，現(xiàn)在還有一種更有遠(yuǎn)見，也能從根本上去除致病基因的防治乳腺癌和卵巢癌的方法，即對胚胎或生殖細(xì)胞的致癌基因進(jìn)行清除。顯而易見，這樣的方式更容易引發(fā)爭議。

現(xiàn)在，正在美國哈佛大學(xué)喬治·丘奇教授的實(shí)驗(yàn)室中從事博士后研究的中國留學(xué)生楊璐菡等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究就是修改人類卵細(xì)胞遺傳基因，以便永久性地防治乳腺癌和卵巢癌。楊璐菡等人利用目前最好的基因編輯技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)室中修補(bǔ)卵巢細(xì)胞中導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌的BRAC1致癌基因。當(dāng)這一基因被修正或清除，隨著卵巢細(xì)胞逐漸成長為卵細(xì)胞，其中的BRAC1基因也會被修改或清除。于是，以這樣的卵子孕育后代，以后就不會患乳腺癌和卵巢癌。

這一相關(guān)研究結(jié)果尚未公開發(fā)表。即便如此，楊璐菡等人的研究情況披露后也引起了爭論。因?yàn)?，對于修改人類卵子、精子和胚胎的基因在許多國家都存在爭議，反對者認(rèn)為，這些研究違背道德準(zhǔn)則，在技術(shù)上也充滿不確定性，風(fēng)險(xiǎn)太大。

面對爭議，哈佛大學(xué)的丘奇教授強(qiáng)調(diào)說，楊璐菡等人在實(shí)驗(yàn)室中所做的研究完全是嘗試性的。其中用到的卵巢細(xì)胞是在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)的，根本沒有打算讓卵細(xì)胞受精，更別提將其移植到一位女性體內(nèi)了。

顯然，修改卵子、精子和胚胎的基因目前還只是一種嘗試，但未來這種嘗試是否會成真呢？

修改動物胚胎的嘗試

同樣是利用基因編輯技術(shù)修改胚胎基因的研究也在嘗試之中，而且獲得了比較明顯的成功。這種研究體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是對動物胚胎進(jìn)行修改，一是對人的胚胎進(jìn)行修改。

云南中科靈長類生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室季維智、牛昱宇研究小組與南京醫(yī)科大學(xué)、南京大學(xué)、中科院動物研究所合作，利用基因編輯技術(shù)對獼猴的3個(gè)基因進(jìn)行剪接：一個(gè)是調(diào)節(jié)代謝的基因Ppar-γ；一個(gè)是調(diào)節(jié)免疫功能的基因Rag1；另一個(gè)是調(diào)節(jié)干細(xì)胞和性別決定的基因。

研究人員是在180多個(gè)單細(xì)胞期猴胚胎中同時(shí)靶向編輯這3個(gè)基因。在對15個(gè)胚胎的基因組DNA進(jìn)行測序后，發(fā)現(xiàn)其中有8個(gè)胚胎顯示出兩個(gè)靶基因（Ppar-γ和Rag1）同時(shí)突變的跡象。隨后研究人員把經(jīng)過基因編輯的胚胎移植到代孕母猴體內(nèi)，其中一個(gè)生出了一對孿生猴。檢測這對孿生猴的基因組后發(fā)現(xiàn)，猴子體內(nèi)的兩個(gè)靶基因（Ppar-γ和Rag1）已經(jīng)發(fā)生改變。

調(diào)節(jié)代謝的基因Ppar-γ和調(diào)節(jié)免疫功能的基因Rag1如果變異，將會產(chǎn)生種種生理變化或疾病，但需要等這種在胚胎期就修改了基因的猴子長大（3年）后才能證實(shí)，如此就意味著可以在胚胎期進(jìn)行基因修改以預(yù)防疾病，比如修改可能引發(fā)帕金森病和囊性纖維變性的基因，以根治這些疾病。但是，這也僅僅是一種方向。

與此同時(shí)，美國馬薩諸塞州博德研究所的研究人員證實(shí)，可以利用基因編輯技術(shù)修改小鼠胚胎或卵子的基因，他們已經(jīng)修改了小鼠胚胎干細(xì)胞中的5個(gè)基因，這同樣為在胚胎期根治疾病奠定了基礎(chǔ)。

由于這類研究是在動物身上進(jìn)行的，因而倫理爭議較少。

修改人的胚胎

地中海貧血是一種遺傳病，同樣可以通過胚胎期的基因清除或修改來根治這類疾病，但是，目前這也只是一種嘗試，而且引發(fā)了巨大爭議。

地中海貧血又稱海洋性貧血和珠蛋白生成障礙性貧血，是一組遺傳性溶血性貧血。由于遺傳基因缺陷致使血紅蛋白中一種或一種以上珠蛋白鏈合成缺如或不足，從而導(dǎo)致貧血。由于基因缺陷的復(fù)雜性與多樣性，缺乏的珠蛋白鏈類型、數(shù)量及臨床癥狀變異性較大，因此地中海貧血分為α型、β型、δβ型和δ型4種，其中以β和α地中海貧血較為常見。

β地中海貧血（β珠蛋白生成障礙性貧血）在中國南方人群中比較常見，已知有100種以上的β基因突變，主要是由于基因的點(diǎn)突變，少數(shù)為基因缺失?，F(xiàn)在，中國中山大學(xué)的黃軍就研究團(tuán)隊(duì)試圖通過修改胚胎中的β珠蛋白基因來根治這種遺傳病。

研究人員利用基因編輯技術(shù)對86個(gè)人的廢棄胚胎進(jìn)行了改造，48小時(shí)后，對71個(gè)存活胚胎的54個(gè)進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，有28個(gè)胚胎的基因被切割，但是，只有4個(gè)胚胎包含設(shè)計(jì)的基因序列。這也意味著，只有4個(gè)胚胎被切除了導(dǎo)致β地中海貧血的基因。盡管這一技術(shù)尚不成熟，但這一研究表明，這是未來極有可能根除遺傳病的一種全新的方法。

然而，這種對人胚胎的修改引發(fā)了極大爭議，首先是黃軍就等人的研究論文被英國的《自然》和美國的《科學(xué)》雜志拒絕，理由是存在倫理爭議。后來，他們的研究論文在中國的期刊《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》上發(fā)表。論文發(fā)表后這一研究甚至招來批評。

可否修改人類胚胎或生殖細(xì)胞基因

利用基因編輯技術(shù)對胚胎或生殖細(xì)胞的基因進(jìn)行修改不僅可以治療多種疾病，最主要的是治療遺傳病，同時(shí)，基因編輯技術(shù)也可以用在更多的基因修改上，例如，可以修改決定皮膚、肌肉、神經(jīng)、骨骼和內(nèi)臟等細(xì)胞的基因，以幫助研究和治療疾病，同時(shí)還可以修改控制人的身高、體重、膚色，甚至決定智商的基因，把人改造成超人。另外，改變了的基因也是可以遺傳的，這就必然會引發(fā)巨大的社會問題。

在黃軍就等人的研究發(fā)表后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于2015年4月29日發(fā)表聲明，重申禁止開展涉及編輯人類胚胎基因的研究。該院院長弗朗西斯·柯林斯在聲明中闡述了美國國立衛(wèi)生研究院一直秉持的反對資助此類研究的長期政策以及反對的倫理和法律理由。

基因編輯技術(shù)存在著很大風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在只是試驗(yàn)性的技術(shù)，既不完全，也不完美，因此，這樣的技術(shù)可能傷害生命，不符合倫理原則。

現(xiàn)在，防止父母將遺傳性疾病傳遞給孩子并非只有基因編輯的方法，還可以采用更成熟的試管嬰兒技術(shù)，在體外培育胚胎，然后篩選掉含有缺陷基因的胚胎。因此，基因編輯不是讓生命變得美好和正常的唯一技術(shù)，也不是非用不可的技術(shù)。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會與世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理準(zhǔn)則》規(guī)定了涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究需要遵守的21項(xiàng)準(zhǔn)則（上期《換頭術(shù)可行嗎？》一文已對21項(xiàng)準(zhǔn)則進(jìn)行了詳細(xì)介紹，此處不再贅述）。

從這些倫理規(guī)定來看，目前的基因編輯技術(shù)用于修改生命還不算是非做不可和對病人唯一有利。因此，顯然不太符合倫理要求。黃軍就等人也認(rèn)為，要對正常的胚胎進(jìn)行編輯和修改，成功率必須接近100%。由于目前該方法還很不成熟，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)也暫停了后續(xù)研究。

在法律上，美國1996年頒布的《迪基-韋克修正案》特別規(guī)定，禁止政府資助破壞人類胚胎或者為了研究目的培育人類胚胎的試驗(yàn)。但是，后來的法律修正案允許開展胚胎干細(xì)胞的研究。而且，美國前總統(tǒng)布什在任期間一直禁止聯(lián)邦資金用于胚胎干細(xì)胞研究，但奧巴馬上臺后于2009年3月9日簽署行政命令，解除這一禁令。

即便法律修正案解除禁止政府資助人類胚胎研究的禁令，美國的法律措辭也是指，對無法存活的人類胚胎進(jìn)行研究也在禁止資助之列，因?yàn)榕咛サ亩x是任何源自“受精、單性生殖、克隆或任何其他方式”的產(chǎn)物。所以，在法律上，美國對于研究人類胚胎存在模棱兩可的情況。

但是，英國對利用基因編輯技術(shù)修改人類胚胎或生殖細(xì)胞采取絕對禁止的態(tài)度，因?yàn)?，管理者認(rèn)為，這一技術(shù)用于治療可能產(chǎn)生倫理影響之外，還涉及其他因素，比如，只是為了讓孩子擁有某些優(yōu)良的屬性可能會帶來嚴(yán)重后果?；蚓庉嫾夹g(shù)只需對胚胎DNA進(jìn)行較小的變動，就可以改變嬰兒眼睛的顏色，或使孩子變得更強(qiáng)壯等等，這就有可能產(chǎn)生不止是治療疾病的行動，而是讓人趨之若鶩地改變自己后代的基因，以求后代生長得比別人更為強(qiáng)大和聰明，這無疑是天才論在遺傳學(xué)中的實(shí)踐。

但是，丘奇教授不認(rèn)為基因編輯技術(shù)不成熟，因?yàn)檠芯咳藛T沒有使用最新的基因編輯技術(shù)，如果采用新的技術(shù)，黃軍就等人的基因修改會更為準(zhǔn)確，他們遇到的嚴(yán)重脫靶問題將可避免。而且，丘奇教授認(rèn)為，楊璐菡和黃軍就等人的研究目前雖然還不被人們廣泛接受，但他們的論文的某些方面內(nèi)容最終會被人們接受。

倫理和法律是隨著時(shí)代的發(fā)展而變化的。1978年7月25日，世界上第一例試管嬰兒誕生時(shí)，也被公眾視為違反倫理。但隨著越來越多的試管嬰兒出生并健康成長，人們對試管嬰兒的態(tài)度開始轉(zhuǎn)變。試管嬰兒之父愛德華茲也因此獲得2010年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。全世界大約有10%的夫婦遭受不育癥的折磨，這一切都隨著體外授精技術(shù)的問世而得到解決。

現(xiàn)在，用基因編輯技術(shù)修改胚胎和生命的做法固然被視為不符合倫理，并引發(fā)巨大爭論，但是，如果這一技術(shù)發(fā)展成熟，能100%地成功并且不會傷及其他基因，也不會將人改造成超人，也許公眾和社會就能接受這一技術(shù)。用此技術(shù)修改胚胎或生殖細(xì)胞基因也許會在將來獲得人們的認(rèn)同。

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