“白色瘟疫”前哨戰(zhàn)

王震元

權(quán)威匆忙發(fā)論文 學(xué)者感悟制疫苗

根據(jù)考古學(xué)家們的研究，早在6000年前的新石器時(shí)代，肺結(jié)核就已經(jīng)在北非和歐洲地區(qū)流行。1972年，我國醫(yī)學(xué)工作者對(duì)湖南長(zhǎng)沙郊區(qū)馬王堆西漢古墓中的一具保存完整的女尸進(jìn)行了病理解剖，發(fā)現(xiàn)她左肺上部有結(jié)核鈣化灶。這表明，肺結(jié)核在我國起碼已有2000多年的歷史了。由于肺結(jié)核的病菌能在空氣中形成飛沫傳播，特別是到了19世紀(jì)，隨著歐洲近代工業(yè)的迅猛發(fā)展，城市人口急劇增加，而生活條件卻沒有得到相應(yīng)的改善，致使這些國家爆發(fā)了“白色瘟疫”（因患者面容蒼白而命名）。例如英國，在1881-1890年這10年間，死于各種類型的結(jié)核病患者就超過66萬人。

1882年3月24日，德國科學(xué)家柯赫確認(rèn)結(jié)核病的病原體是一種結(jié)核桿菌，他因此榮獲了1905年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但是柯赫并沒有停止前進(jìn)的腳步。1890年，他在實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)了一種能夠在培養(yǎng)液中和動(dòng)物體內(nèi)抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)的物質(zhì)。由于當(dāng)年德國正承辦一次國際醫(yī)學(xué)大會(huì)，因而柯赫在文化部長(zhǎng)的壓力下不得不匆忙地在會(huì)上公開發(fā)表了篇未經(jīng)臨床試驗(yàn)的論文——《一種結(jié)核病治療的進(jìn)展》，他聲稱研制出了用于治療結(jié)核病的藥物“結(jié)核菌素”，因此引起與會(huì)各國科學(xué)家的廣泛關(guān)注。然而，大量的臨床實(shí)踐表明，這種從生長(zhǎng)過結(jié)核桿菌的甘油肉湯培養(yǎng)基中提煉出來的結(jié)核桿菌代謝產(chǎn)物，用于患者會(huì)引起劇烈反應(yīng)，出現(xiàn)嘔吐、發(fā)燒、發(fā)冷等癥狀，卻無治療作用。

柯赫的失誤，卻啟發(fā)了兩位年輕的法國細(xì)菌學(xué)家卡默德和介蘭。他們認(rèn)為，雖然結(jié)核菌素不能作為治療結(jié)核病的藥物，但卻是一種不可或缺的診斷輔助物。如果診斷為健康人，那么可以參照對(duì)付天花、傷寒和霍亂的方法，運(yùn)用疫苗預(yù)防結(jié)核病。但結(jié)核桿菌的特點(diǎn)是，死菌并不能產(chǎn)生抵抗力，而活菌疫苗卻很可能使人患病。1907年的金秋時(shí)節(jié)，這兩個(gè)年輕人來到巴黎近郊的一個(gè)農(nóng)場(chǎng)，準(zhǔn)備排解一下自己因研究工作而產(chǎn)生的煩躁心情。他們發(fā)現(xiàn)眼前并不貧瘠的土地上卻長(zhǎng)著一片穗兒特小、葉子枯黃的玉米，便關(guān)切地詢問農(nóng)場(chǎng)主：“看來今年的收成不好??！是缺少肥料嗎？”“不，先生們，這種玉米引種到這里已經(jīng)十幾代了，有些退化了?！鞭r(nóng)場(chǎng)主馬波泰回答說。

“什么？退化！”兩位年輕人不約而同地高聲重復(fù)了農(nóng)場(chǎng)主提到的這個(gè)詞。“是的，退化了。一代不如一代??！”

真是言者無意，聽者有心！兩位細(xì)菌學(xué)家立即回到巴黎開始了結(jié)核桿菌定向培育實(shí)驗(yàn)。他們從病牛的奶汁中分離出毒性強(qiáng)烈的病菌，用人工方法進(jìn)行培養(yǎng)后，接種在含有牛膽汁的馬鈴薯培養(yǎng)基上，每隔三星期便把繁殖出來的結(jié)核桿菌，再移植到另外一個(gè)新配制的牛膽汁的培養(yǎng)基上……經(jīng)過230多代的耐心接種，整整耗費(fèi)了將近13年時(shí)間，卡默德和介蘭的愿望終于實(shí)現(xiàn)了：培養(yǎng)基上的結(jié)核桿菌已經(jīng)像當(dāng)年所見的那片玉米一樣“退化”了——毒性明顯降低了。運(yùn)用這種結(jié)核桿菌制成的疫苗，接種在健康人身上，人體就會(huì)對(duì)結(jié)核桿菌產(chǎn)生抵抗力。為了紀(jì)念這兩位付出艱苦勞動(dòng)的細(xì)菌學(xué)家，人們把這種疫苗以他倆名字縮寫的方式命名為“卡介苗”。這樣，健康嬰兒接種卡介苗后，在成長(zhǎng)過程中就能抵抗結(jié)核桿菌這個(gè)惡魔的侵襲了。但是，又怎樣才能給廣大結(jié)核病患者帶來福音呢？

土中尋“藥”千百度 橫空出世鏈霉素

20世紀(jì)30年代，一位未來的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者登場(chǎng)了。但他既非醫(yī)生，也不是藥物學(xué)研究者，而是土壤生物學(xué)家瓦克斯曼。瓦克斯曼出生于烏克蘭的一個(gè)猶太人小鎮(zhèn)上，后移民至美國。他對(duì)放線菌的研究有著長(zhǎng)期和系統(tǒng)的成果，其目的是使土壤更加肥沃。然而，1932年，美國防癆協(xié)會(huì)負(fù)責(zé)人委托他研究結(jié)核桿菌在土壤中的轉(zhuǎn)歸。原來協(xié)會(huì)的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，雖然肺結(jié)核患者的痰液干燥后，其中的結(jié)核桿菌仍可以在空氣中存活很長(zhǎng)時(shí)間，并通過飛沫傳播，但是只要結(jié)核桿菌進(jìn)入土壤，就會(huì)很快消失。于是，瓦克斯曼對(duì)自己的研究方向作了相應(yīng)的重大調(diào)整。他和助手們一起制備了好幾百個(gè)培養(yǎng)碟，并把結(jié)核桿菌接種在一個(gè)個(gè)培養(yǎng)碟內(nèi)，然后又從世界各地采集了許多泥土標(biāo)本。瓦克斯曼明白，土壤是微生物安居樂業(yè)的樂土，即使是米粒那樣大小的泥土，也混雜了成千上萬的細(xì)菌和霉菌。他深信，在泥土這個(gè)聚集眾多微生物的世界中，一定可以找到一種可以消滅結(jié)核桿菌的抗菌素。

瓦克斯曼把一份份泥土，一一放在結(jié)核桿菌生長(zhǎng)著的培養(yǎng)碟內(nèi)，然后細(xì)心觀察哪一個(gè)培養(yǎng)碟里的結(jié)核桿菌被泥土里的霉菌溶化了。但是，好幾百種土樣都被試驗(yàn)過了，卻毫無收獲。土樣里的各種細(xì)菌，甚至霉菌都被兇惡頑固的結(jié)核桿菌抑制住不能生長(zhǎng)，而結(jié)核桿菌卻在每一個(gè)培養(yǎng)碟里逞兇稱霸地繁殖著……

1942年，瓦克斯曼研究團(tuán)隊(duì)試過的細(xì)菌已經(jīng)達(dá)到7000～8000種，其中雖然發(fā)現(xiàn)一種放線菌和一種鏈絲菌素對(duì)結(jié)核桿菌具有殺傷力，但由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其毒性太大，瓦克斯曼只能“忍痛割愛”。

他又分別從南美洲、亞洲、澳洲和歐洲，取來了更多的泥土標(biāo)本，總計(jì)已超過了1萬份。

蒼天不負(fù)有心人！1943年的一天，美國新澤西州的一位家禽農(nóng)場(chǎng)主發(fā)現(xiàn)，他養(yǎng)的一只雞的喉部被一塊上面沾有霉菌的土塊卡住了。土塊很快被送到瓦克斯曼實(shí)驗(yàn)室，并交給他的助手——博士生沙茨的手上。同年10月19日，這塊樣本在一個(gè)瓊脂培養(yǎng)碟中生出綠灰色的放射菌類，他們根據(jù)其色澤命名為灰色鏈霉菌。整整28年前，瓦克斯曼本人在做博士論文研究時(shí)曾見過這種物質(zhì)，但那時(shí)并未對(duì)它引起重視。這次檢測(cè)表明，它對(duì)許多青霉素都無能為力的病菌具有殺傷力。盡管同事們認(rèn)為結(jié)核桿菌的厚蠟質(zhì)夾膜會(huì)形成藥物的屏障，但瓦克斯曼卻堅(jiān)信這種鏈霉菌分泌的一種抗菌素——鏈霉素，能夠穿過“屏障”而致結(jié)核桿菌于死地。果然，他們進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，加入鏈霉素的結(jié)核桿菌培養(yǎng)基中，再無一個(gè)菌體出現(xiàn)。而在對(duì)照組中，則出現(xiàn)了密集的結(jié)核桿菌菌體……

接下來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功，促使8家制藥公司提供了價(jià)值約100萬美元的鏈霉素，對(duì)幾千位肺結(jié)核患者進(jìn)行了前所未有的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)，并確認(rèn)了這種新藥的神奇療效。

1952年，時(shí)年64歲的瓦克斯曼由于“發(fā)現(xiàn)第一種有效力抗結(jié)核病的抗生素——鏈霉素”而榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。出乎瓦克斯曼意料的是，他與沙茨之間的矛盾竟因此而加劇……

師生糾紛訴公堂 青史為證聽評(píng)說

公正地說，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)并迅速產(chǎn)生臨床應(yīng)用價(jià)值，沙茨功不可沒。雖然瓦克斯曼本人認(rèn)為，他“制定了整個(gè)抗生素研究計(jì)劃”，沙茨只是“一位受到悉心指導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室助手而已”，但沙茨才是第一個(gè)“發(fā)現(xiàn)了金礦（灰色鏈霉菌）”的人！沙茨在地下實(shí)驗(yàn)室每天18小時(shí)對(duì)鏈霉素進(jìn)行濃縮，為了確保設(shè)備的連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，他晚上就裹著兩條破舊的毯子在地板上睡覺，這對(duì)此種抗結(jié)核病新藥及時(shí)投入臨床試驗(yàn)起到了決定性作用。因而，在1944年歲末，瓦克斯曼撰寫關(guān)于發(fā)現(xiàn)鏈霉素的論文時(shí)，是和沙茨一起署名，并發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)進(jìn)展》刊物上的。1948年9月21日，美國專利局更向兩人同時(shí)頒發(fā)了題為《鏈霉素及其制備工藝》的專利證書。

但是，接下來發(fā)生的事情卻令沙茨困惑和不安了。瓦克斯曼對(duì)他說，鏈霉素應(yīng)當(dāng)無私地奉獻(xiàn)給全人類。出于對(duì)老師的信任，沙茨在一份放棄報(bào)酬的文件上簽了字。從此之后，瓦克斯曼無論在自己的著作，還是公開的演講中，不但不再提及沙茨的貢獻(xiàn)，而且還從新澤西州拉赫瓦的默克公司得到一大筆錢，成了富翁。沙茨懷著失落的心情寫信給老師，說自己作為鏈霉素的發(fā)現(xiàn)者之一，應(yīng)該利益共享，但卻遭到老師的斷然拒絕。

沙茨無奈之下，只能將瓦克斯曼告上法庭。一開始，瓦克斯曼不予理會(huì)，但在開庭前一天，為了免除被審訊的羞辱，便委托律師約見沙茨，同意支付12.5萬美元與之和解。不過，這場(chǎng)前博士生對(duì)這位已享有國際聲望的教授提起的訴訟，卻使沙茨名譽(yù)掃地，成為一個(gè)對(duì)老師不知感恩圖報(bào)的“小人”，不得不離開羅格斯大學(xué)。他雖經(jīng)過50次申請(qǐng)，但仍未找到一份合適的工作。于是沙茨只能背井離鄉(xiāng)，前往智利，到圣地亞哥大學(xué)任教。

但是，歷史并不是一個(gè)“任人打扮的女孩子”。整整半個(gè)世紀(jì)以后，沙茨不但作為貴賓，應(yīng)邀出席鏈霉素發(fā)現(xiàn)50周年紀(jì)念大會(huì)，而且羅格斯大學(xué)校長(zhǎng)親自向他頒發(fā)該校的最高獎(jiǎng)——羅格斯獎(jiǎng)?wù)?。此時(shí)瓦克斯曼長(zhǎng)眠于地下已20載矣！