癲癇治療

李雙文

如今，全球有5000萬～6000萬人患癲癇。他們中約70%的人可以通過已有的抗癲癇藥物治愈而不復(fù)發(fā)。而且，最近一系列研發(fā)的新藥上市為藥物治療癲癇提供了更多的選擇，也為癲癇病人帶來了福音。今天的癲癇病人顯然比凱撒大帝（前100年7月13日～前44年3月15日））幸運一些，當(dāng)時凱撒患癲癇是無藥可治。由此，也導(dǎo)致了凱撒的被刺殺。

公元前44年3月15日，凱撒大帝被布魯圖等10余名元老院議員在元老院議事廳謀殺。凱撒死后，行刺者們非但沒有隱藏他們的所作所為，反而跑到大街上宣揚他們的功績，稱他們?yōu)榱藝业淖杂蓺⑺懒霜毑玫谋┚?/p>

凱撒被刺后約3小時，他的尸體就被仆人帶回了家，一個名叫安蒂斯蒂烏斯的醫(yī)生為凱撒進(jìn)行了尸檢，并留下了寶貴的尸檢報告。安蒂斯蒂烏斯在報告中稱，凱撒身上一共有23道傷口，然而只有一道才是致命的。10多人刺了23刀才將凱撒刺死，可見行刺者當(dāng)時非常害怕。

不過，今天有新的研究表明，是凱撒自己“策劃”了對自己的謀殺，不是布魯圖等反叛者策劃了這起歷史上最著名的謀殺。因為，凱撒早就獲得情報，有人要刺殺他，送信者還囑咐凱撒多加防范。但是，在被刺殺的那天，凱撒既不帶衛(wèi)兵，也不帶防身武器就直接去了元老院，擺明就是要讓那些元老院議員刺殺他。凱撒為何要這么做呢？

原來，凱撒患有癲癇，而癲癇患者會承受特別巨大的心理壓力。由于無藥可治，如果在公共場所癲癇發(fā)作，人們不僅會恥笑患者，而且會看不起患者的家族，對患者及其家庭造成污名。不過，對于統(tǒng)治者來說，更大的不利是會危及其統(tǒng)治。因為公眾早就知道凱撒是一名癲癇患者，他們認(rèn)為，患有這種重病的人是無法也無力統(tǒng)治國家的。

公眾的不信任顯然對凱撒執(zhí)政的正當(dāng)性提出了挑戰(zhàn)。由于擔(dān)心癲癇發(fā)作，凱撒常常處于焦慮、抑郁之中，而且也希望及早解脫疾病對其身心造成的傷害，因此，在得知有人要刺殺他時，便采取聽之任之和將計就計的方式，以被刺殺的壯烈方式結(jié)束自己的生命。

當(dāng)然，這只是對歷史上凱撒被刺殺原因的一種解讀，實際上，凱撒被刺殺有更多的復(fù)雜因素，凱撒患癲癇只是其中的原因之一。

到了今天，普通的癲癇患者雖然沒有凱撒那樣的焦慮，但同樣不能擺脫羞恥感，患者或多或少都有自卑心理。中國有近1000萬癲癇患者，其中40.6%的患者沒有進(jìn)行過治療，35.4%的患者治療不規(guī)范，主要原因在于怕人知道。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，九成癲癇患者和八成癲癇患者的家庭成員有羞恥感，而高達(dá)98%的癲癇患者及99%的癲癇患者家庭成員有精神壓力。成年癲癇患者會擔(dān)心找不到對象或者會把癲癇遺傳給后代;老年癲癇患者擔(dān)心癲癇發(fā)作引發(fā)危險，這些原因?qū)е铝税d癇患者不去就醫(yī)或就醫(yī)不充分。

兒童患癲癇尤其受恥感文化和心理的影響。父母對于患癲癇的孩子會擔(dān)心其病情控制不佳或者因服藥引起智能障礙，兒童本人也會產(chǎn)生自卑感，因此較少就醫(yī)。另一方面，家長的過度保護(hù)也限制了孩子的正常成長，例如，擔(dān)心很多因素會誘發(fā)癲癇的發(fā)作，便過多限制孩子的活動，甚至不讓孩子到學(xué)校接受教育。

因此，癲癇患者的心理障礙很大，過大的心理障礙又會進(jìn)一步加重病情。

不過，今天的癲癇患者比凱撒幸運得多，因為已經(jīng)有多種治療方法可以采用?？v觀癲癇的治療，也經(jīng)歷了艱難的選擇。癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)發(fā)作為特征，是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一。

大腦各部位的功能較為精密并交錯滲透，神經(jīng)元之間的聯(lián)系又盤根錯節(jié)，因此凡是涉及大腦的病變都難以治療，外科手術(shù)治療更是容易引起副作用，對癲癇的治療就是如此。

一個相似的典型例子是1949年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者、葡萄牙神經(jīng)外科醫(yī)生安東尼奧·莫尼茨，由于其對躁狂性精神病病人進(jìn)行手術(shù)切除部分大腦額葉白質(zhì)而獲獎，但后來證明這種手術(shù)治療大腦疾病的方法容易對病人造成較大的傷害。一些病人接受手術(shù)之后永遠(yuǎn)地安靜了;一些病人術(shù)后雖然沒有告別人世，但成為無法醒來的植物人;還有一些病人術(shù)后像幽靈一樣四處游蕩，要用藥物才能控制這種副作用。因此，莫尼茨的獲獎飽受爭議，同時也對手術(shù)治療各種大腦疾病，包括癲癇提出了警告。

從安全角度考慮，對疾病的治療首推依靠機體的自我修復(fù)能力來治療，這也是采用自身干細(xì)胞修復(fù)機體的病損是今天最受重視的醫(yī)療技術(shù)之一的原因。在癲癇治療的安全性上，現(xiàn)在的藥物療法優(yōu)于手術(shù)，盡管藥物治療也有副作用，而且顯效也較慢，但也是優(yōu)于手術(shù)的選擇。

現(xiàn)在，已經(jīng)有更多的新藥物投入到臨床治療中?？偛课挥诒壤麜r布魯塞爾的優(yōu)時比公司于2014年底公布了一項有關(guān)癲癇治療的3期臨床研究報告，評估拉科酰胺治療日本和中國部分發(fā)作性成人癲癇患者的有效性。與安慰劑相比，病人每天服用拉科酰胺200毫克或400毫克能顯著降低癲癇的發(fā)作頻率。基于這一研究結(jié)果，優(yōu)時比計劃于2015年向日本和中國藥監(jiān)部門提交上市申請。

此前，法國健康產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)委員會（CEPS）也批準(zhǔn)了新一代抗癲癇藥物Fycompa投放市場。研究證明了Fycompa在輔助治療部分發(fā)作性癲癇患者中的療效及病人良好的耐受性。

今天的癲癇治療已經(jīng)從很早以前的無藥可治、最初的手術(shù)治療過渡到主要是依靠藥物治療，30%的患者因為現(xiàn)有的抗癲癇藥物無效，才需要求助于手術(shù)治療。

不過，在藥物治療癲癇的過程中也產(chǎn)生了新的問題，即哪一種藥物更有效，副作用更小，更安全。在今天的藥物治療癲癇的選擇中，與上述一些新研發(fā)的治療癲癇的藥物相比，一種結(jié)合基因工程的藥物療法顯示了更好的療效和更可能有利于病人的結(jié)果。這種方法也可稱為癲癇的基因療法。

英國倫敦大學(xué)學(xué)院庫爾曼研究小組用一種無害的重組病毒向小鼠神經(jīng)元中插入一種基因，該基因的編碼蛋白能停止神經(jīng)元放電，但在遇到一種名為N-氧化氯氮平（CNO）的化學(xué)物質(zhì)時，會讓神經(jīng)元放電。此后，他們給一些小鼠注射化學(xué)物質(zhì)使其誘發(fā)腦癲癇（類似人類的癲癇），再給其中部分小鼠注射N-氧化氯氮平，小鼠的癲癇在10分鐘內(nèi)就有所緩解。這種基因療法的本質(zhì)是基因與藥物的結(jié)合，即通過基因工程改造腦細(xì)胞，使神經(jīng)元在遇到某種藥物時會正常放電，以此治療癲癇發(fā)作。

比較而言，這種基因療法比手術(shù)安全，因為手術(shù)是永久性的，對大腦其他部位和相關(guān)神經(jīng)元有潛在傷害。同時，這一療法也比普通藥物顯效快，副作用少。例如，對癲癇病人使用藥物療法是采用抑制所有腦細(xì)胞興奮性的藥物，這可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。如果使用的藥物劑量較高，還需要對患者進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)。而且，基因療法還有預(yù)防性治療的效益。因為，在癲癇將要發(fā)作時，病人會有一些先兆，此時病人就能服用一種像N-氧化氯氮平這樣的化學(xué)藥品或注射劑、鼻吸噴劑等藥物，以預(yù)防癲癇發(fā)作。由于藥物在人體內(nèi)的半衰期大約為7小時，其效力是暫時性的。如果有副作用，可以停藥，不會對大腦造成永久性的傷害。

不過，這種治療癲癇的基因療法也有問題。一是病人首先要注射轉(zhuǎn)基因重組病毒，二是要確認(rèn)這種病毒不會對人有副作用。庫爾曼稱，重組病毒已經(jīng)失去復(fù)制功能，因此，它不可能繁殖出更多的病毒并傳播。

盡管這種基因療法還需要較長時間才會進(jìn)入臨床，但也為人們提供了治療癲癇的一種新選擇。

現(xiàn)在，研究人員也在利用人的胚胎干細(xì)胞來治療癲癇，只不過，現(xiàn)在干細(xì)胞治療還處于動物試驗階段。

美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麥克萊恩醫(yī)院的研究人員嘗試把人的胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成的神經(jīng)元移植到患癲癇的小鼠大腦進(jìn)行治療，獲得了一定療效。接受神經(jīng)元移植的小鼠中半數(shù)不再有癲癇發(fā)作，同時另一半小鼠的癲癇發(fā)作頻率顯著下降。在移植神經(jīng)元后，研究人員發(fā)現(xiàn)，人的神經(jīng)細(xì)胞融入到小鼠大腦發(fā)作癲癇的部位。移植的神經(jīng)元開始接收來自小鼠的神經(jīng)元興奮性輸入，阻止引起癲癇發(fā)作的生物電亢進(jìn)，從而抑制小鼠的癲癇發(fā)作。

不過，這一研究表明，移植人胚胎干細(xì)胞可能只是有助于治療有放電活動的癲癇發(fā)作。癲癇從病因?qū)W上來劃分主要有三大類：第一類是癥狀性癲癇，是由各種原因?qū)е嘛B內(nèi)病變引起的。常見的病因有腦損傷、腦外傷、先天性疾病、血管畸形、代謝障礙、顱內(nèi)感染、發(fā)熱驚厥等;第二類是特發(fā)性癲癇，這類癲癇原因不明，可能與遺傳有關(guān)，一個家族中如果有人與癲癇患者的親緣關(guān)系更近，其癲癇患病概率就更高;第三類是隱性癲癇，目前檢查手段不能發(fā)現(xiàn)明確的病因，這類癲癇占據(jù)大多數(shù)，占所有患者的60%～70%。

除了外傷、感染等引起的癲癇沒有遺傳外，其他的癲癇或多或少都與遺傳有一定關(guān)系，或者表現(xiàn)出一定的家族性。國內(nèi)統(tǒng)計癲癇患者的家族患病率為0.3%～19.8%，無論原發(fā)性還是繼發(fā)性癲癇，家族發(fā)病率都高于普通群體，原發(fā)性癲癇的家族發(fā)病率又高于繼發(fā)性癲癇的家族發(fā)病率。根據(jù)家族譜系分析，癲癇的遺傳方式可能為常染色體顯性遺傳，也可能是多基因遺傳，這種遺傳方式受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重作用，遺傳概率為1%～10%。

另一方面，也有研究表明，遺傳可影響腦神經(jīng)細(xì)胞的放電頻率，從而引起癲癇發(fā)作。在大腦神經(jīng)元電活動方面，癲癇患者發(fā)作間歇期既有陣發(fā)性去極化活動、暴發(fā)性放電，又有過度極化波。發(fā)作期大腦神經(jīng)元電活動為同步化放電。

雖然癲癇患者的大腦神經(jīng)元放電活動機理尚未完全認(rèn)識清楚，但是，如果干細(xì)胞能修復(fù)受損的大腦神經(jīng)元，也能抑制癲癇的發(fā)作。因此，對小鼠移植胚胎干細(xì)胞治療癲癇為將來用干細(xì)胞治療人的癲癇提供了一種新方式。不過，胚胎干細(xì)胞治療癲癇需要經(jīng)過提純。因為胚胎干細(xì)胞能夠分化成多種不同的細(xì)胞類型，甚至在將它們轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元時，還會產(chǎn)生其他類型的細(xì)胞。

對于臨床治療來說，更需要確保細(xì)胞是安全的，無任何污染物。只有那些已知能抑制癲癇發(fā)作的神經(jīng)元（稱為中間神經(jīng)元）才能用于移植，研究人員正在研究采用不同的方法，專門提取中間神經(jīng)元。干細(xì)胞治療在用于人類之前，還需要完成靈長類動物的試驗。

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