P38MAPK信號通路及其與動物氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系的研究進(jìn)展

張昊　陳芳　申杰

摘要：P38絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38MAPK）信號通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，是動物細(xì)胞重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可應(yīng)答氧化應(yīng)激，將細(xì)胞受到的信號刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。家禽生產(chǎn)許多環(huán)節(jié)易發(fā)生氧化應(yīng)激，P38MAPK信號途徑被激活，進(jìn)而對家禽生產(chǎn)造成影響。綜述了P38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活機(jī)制，以及動物氧化應(yīng)激反應(yīng)與P38MAPK激活的關(guān)系，并闡述了家禽生產(chǎn)與氧化應(yīng)激反應(yīng)之間的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：P38MAPK；氧化應(yīng)激；家禽

中圖分類號：S858.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1007-273X（2015）07-0013-01

P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）信號途徑是已鑒定的多條MAPK信號通路之一，是動物細(xì)胞中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。其主要作用是通過P38蛋白磷酸化，將細(xì)胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)激活下游信號，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄并引發(fā)細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與P38MAPK信號通路激活密切相關(guān)。

1 P38MAPK的發(fā)現(xiàn)、組成及激活方式

1993年，Brewster等[1]在酵母中首次發(fā)現(xiàn)P38，

1994年Han等[2]從小鼠肝臟中分離純化得到分子量38kD的P38MAPKs。P38MAPK目前已發(fā)現(xiàn)六個異構(gòu)體，分別為P38MAPKα1/α2、P38MAPKβ1/β2、P38MAPKγ和P38MAPKδ。不同亞型P38MAPK不僅氨基酸個數(shù)不同，其分布也具有組織特異性[3]。

P38MAPK激活是外源刺激引發(fā)的胞質(zhì)內(nèi)磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，以P38MAPK分子蘇氨酸-甘氨酸-酪氨酸形成的T-loop磷酸化為標(biāo)志[4]。當(dāng)紫外線、熱損傷、炎性因子、生理應(yīng)激以及體內(nèi)過氧化物積累導(dǎo)致的氧化應(yīng)激等因素作用于機(jī)體后，細(xì)胞外信號發(fā)生改變，通過相應(yīng)膜受體轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，進(jìn)一步激活P38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[5]。胞質(zhì)內(nèi)，P38MAPK信號途徑的信號傳遞通過三個關(guān)鍵激酶（MEKKS/TAK、MKK6/MKK3和P38MAPK）級聯(lián)反應(yīng)使P38MAPK磷酸化[6]。P38MAPK信號通路激活后，可直接或間接控制多種轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB、ATH-1/2、ELK-1等），進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控[7]。

2 P38MAPK與動物氧化應(yīng)激的關(guān)系

P38MAPK在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，同時由于其分布廣泛，不同組織氧化應(yīng)激應(yīng)答時，在部分組織表現(xiàn)出激活，而在部分組織中表現(xiàn)為抑制激活。王進(jìn)堂等[8]通過免疫組化和Western blot觀察發(fā)現(xiàn)，正常大鼠脊髓內(nèi)P38具有一定的基礎(chǔ)激活水平，高溫導(dǎo)致的應(yīng)激對P38激活有明顯抑制。Maroni等[9]對大鼠急性熱處理后，肝臟內(nèi)P38MAPK及其上游MKK3/6激活。體外實驗通過P38MAPK抑制劑對通路抑制后，應(yīng)激引發(fā)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性發(fā)生變化，細(xì)胞功能和生存狀態(tài)發(fā)生顯著改變。黃長文等研究發(fā)現(xiàn)，P38MAPK信號通路抑制后，體外輕度應(yīng)激大鼠巨噬細(xì)胞吞噬、趨化和殺傷功能受到顯著抑制[10]。李洪濤通過對大鼠髓核細(xì)胞進(jìn)行過氧化氫刺激后發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可以激活P38MAPK信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]。

3 氧化應(yīng)激在家禽中的研究

冷熱應(yīng)激等環(huán)境應(yīng)激可導(dǎo)致家禽體內(nèi)氧化應(yīng)激指標(biāo)改變，免疫防疫、強(qiáng)制換羽、飼料更換及運輸轉(zhuǎn)群等生產(chǎn)管理行為也會導(dǎo)致氧化應(yīng)激。楊曉嵐等[12]對蛋雞進(jìn)行循環(huán)高溫處理后發(fā)現(xiàn)，蛋雞血漿、肝臟和卵黃中丙二醛水平均顯著上升。郭小虎等[13]通過對蛋雞實施低溫刺激，發(fā)現(xiàn)冷應(yīng)激過程抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)被激活。此外，飼養(yǎng)過程強(qiáng)制換羽也可導(dǎo)致氧化應(yīng)激指標(biāo)上升。

目前，家禽中多采用外源因素（地塞米松、可的松、溫度等）誘導(dǎo)建立氧化應(yīng)激模型，研究家禽氧化應(yīng)激后生理變化或營養(yǎng)調(diào)控。柏華等[14]通過對肉仔雞可的松飲水處理后發(fā)現(xiàn)，慢性氧化應(yīng)激顯著降低了粗蛋白、粗脂肪和粗灰分的表觀代謝率。王錦[15]研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加硒和維生素E能夠緩解氧化應(yīng)激肉雞的免疫機(jī)能和抗氧化性能。咼于明團(tuán)隊通過地塞米松和環(huán)境溫度誘導(dǎo)應(yīng)激發(fā)現(xiàn)，地塞米松顯著提高了5周齡肉雞腹水綜合征死亡率，同時導(dǎo)致血清組分發(fā)生顯著變化；低溫環(huán)境可顯著提高6周齡腹水綜合征死亡率。

4 P38MAPK在家禽中的研究前景

氧化應(yīng)激導(dǎo)致家禽生長速度降低，繁殖性能下降，影響家禽的生產(chǎn)效率。P38MAPK作為重要的應(yīng)激激活的細(xì)胞信號通路在維持細(xì)胞生長、凋亡中發(fā)揮非常重要的作用，通過下游靶基因作用，可影響家禽肌細(xì)胞增殖、卵泡顆粒細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響家禽經(jīng)濟(jì)性能。因此，有必要將P38MAPK作為研究家禽抗氧化應(yīng)激的重要對象。然而縱觀目前研究，我們發(fā)現(xiàn)大多還是將P38MAPK作為人類抗病研究的候選通路來展開，而在家禽上相關(guān)研究尚需進(jìn)一步深入。

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