A型肉毒毒素聯(lián)合安坦治療Meige綜合征的臨床觀察

侯蘭芳等

【摘要】目的觀察A型肉毒毒素聯(lián)合安坦治療 Meige綜合征的療效。方法將2009～2013年神經(jīng)內(nèi)科門診確診為Meige綜合征的患者分為兩組。2009年3月～2011年7月期間的14例病例為A組，2011年8月～2013年12月期間的17例病例為B組，A組單獨(dú)使用肉毒毒素治療，B組則在使用肉毒毒素注射基礎(chǔ)上同時(shí)使用安坦片口服（2 mg/片）1～2 mg，每日3次。兩組患者均采取門診定期復(fù)診及電話詢問的形式進(jìn)行隨訪。對(duì)比觀察兩組患者臨床療效、注射劑量、療效持續(xù)時(shí)間及副作用等。結(jié)果B組的臨床療效顯著優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。兩組治療起效時(shí)間、注射劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），B組的療效持續(xù)時(shí)間長于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）。兩組患者注射A型肉毒毒素期間副作用均較為輕微，1.5～2周癥狀可自行緩解、消失。結(jié)論A型肉毒毒素聯(lián)合安坦治療Meige綜合征可以提高臨床療效，延長療效持續(xù)時(shí)間，從而減少A型肉毒毒素的注射次數(shù)。

【關(guān)鍵詞】A型肉毒毒素；安坦；Meige綜合征；局灶性肌張力障礙

中圖分類號(hào)：R746 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.015

【Abstract】ObjectiveTo observe curative effect of botulinum toxin type A combined with artane in treatment of Meige syndrome.MethodsPatients who were diagnosed with Meige syndrome in neurology clinic from 2009 to 2013 were divided into two groups.14 cases from March，2009 to July，2011 were selected as group A，and 17 cases from August，2011 to December，2013 were selected as group B.The group A were treated with botulinum toxin only，and based on which the group B were added 1～2 mg（2 mg per tablet） of oral artane three times a day.Both groups were given followup visits by regular reexamination in outpatient clinic or inquiring by phone.And curative effects，injection doses，effective duration and sideeffects were compared between the two groups.Results Curative effect of the group A was better than that of the group B，and difference was statistically significant （P<0.05）.Differences of onset time and injection doses of both groups were not statistically significant （P>0.05）.Effective duration of the group B was longer than that of the group A，so difference was statistically significant （P<0.01）.Side effects of botulinum toxin type A injection were moderate in both groups，and the symptoms could relieve and disappear on their own within 1.5～2 weeks.ConclusionBotulinum toxin type A combined with artane in the treatment of Meige syndrome can increase clinical efficacy and extend effective duration，so as to reduce injection times of botulinum toxin type A injection.

【Key words】botulinum toxin type A；artane；Meige syndrome；focal dystonia

Meige綜合征系臨床上治療相對(duì)困難的一類局灶性肌張力障礙疾病，臨床表現(xiàn)為眼瞼痙攣和口下頜肌張力障礙兩大特點(diǎn)。依據(jù)臨床表現(xiàn)可分為閉口型、張口型及混合型，國內(nèi)外應(yīng)用A型肉毒毒素治療該病已有較長時(shí)間，但總體顯效率相對(duì)其他類型的肌張力障礙要低[1]，每年需重復(fù)多次注射維持療效，給患者帶來一定困擾。我院針對(duì)確診Meige綜合征的患者采用A型肉毒毒素注射聯(lián)合安坦口服的方法，經(jīng)兩年時(shí)間的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與單純使用A型肉毒毒素局部注射相比可以提高治療的有效率，同時(shí)延長療效持續(xù)的時(shí)間。

1資料與方法1.1一般資料將2009～2013年我院神經(jīng)內(nèi)科門診確診為Meige綜合征的患者分為兩組。2009年3月～2011年7月期間的14例病例為A組，男5例，女9例，平均年齡（50.24±8.93）歲，平均病程（32.4±5.61）個(gè)月，其中閉口型11例，張口型3例；痙攣強(qiáng)度：Ⅰ級(jí)2例、Ⅱ級(jí)4例、Ⅲ級(jí)6例、Ⅳ級(jí)2例。2011年8月～2013年12月期間的17例病例為B組，男7例，女10例，平均年齡（52.28±6.43）歲，平均病程（35.8±4.72）個(gè)月，其中閉口型13例，張口型4例；痙攣強(qiáng)度：Ⅰ級(jí)2例、Ⅱ級(jí)5例、Ⅲ級(jí)7例、Ⅳ級(jí)3例。兩組患者的性別、年齡、病程、疾病分型及痙攣強(qiáng)度等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2治療方法兩組均在取得患者本人同意并簽署知情同意書后，采用衛(wèi)生部蘭州生物研究所生產(chǎn)的注射用A型肉毒毒素（商品名：衡力，100 U/支），使用時(shí)以生理鹽水稀釋濃度為25 U/ml的稀釋液，進(jìn)行肌肉多點(diǎn)注射。眼瞼閉合者注射于眼輪匝肌相應(yīng)部位的皮下，閉口型患者于咬肌、顳肌、翼內(nèi)肌分點(diǎn)注射，針對(duì)張口型則經(jīng)口腔內(nèi)對(duì)翼外肌進(jìn)行注射，用量根據(jù)患者的體重、年齡、受累肌肉的大小、痙攣強(qiáng)度及以前治療的反應(yīng)而定。A組單獨(dú)使用肉毒毒素治療，B組則在使用肉毒毒素注射基礎(chǔ)上同時(shí)使用安坦片口服（2 mg/片），用法：1～2 mg，每日3次。兩組患者均采取門診定期復(fù)診及電話詢問的形式進(jìn)行隨訪。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者依據(jù)痙攣強(qiáng)度分為0～Ⅳ級(jí)[1]。0級(jí)：無痙攣；Ⅰ級(jí)：外部刺激引起瞬目增多；Ⅱ級(jí)：輕度痙攣，無功能障礙；Ⅲ級(jí)：明顯痙攣，輕度功能障礙；Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重痙攣，功能障礙，影響工作和生活。療效評(píng)定[1]：完全緩解為痙攣分級(jí)降至0級(jí)；明顯緩解為痙攣分級(jí)下降≥2級(jí)；部分緩解為痙攣分級(jí)下降1級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)分組資料的比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon兩樣本比較法），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果2.1兩組臨床療效的比較B組的臨床療效顯著優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療起效時(shí)間、注射劑量及療效持續(xù)時(shí)間的比較兩組治療起效時(shí)間、注射劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），B組的療效持續(xù)時(shí)間長于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3副作用 注射A型肉毒毒素后兩組部分患者出現(xiàn)上瞼下垂、眼瞼閉合不全、口角歪斜、咀嚼無力等肌無力癥狀，兩組出現(xiàn)的比例大致相當(dāng)（約38%），上述表現(xiàn)均為短暫性，1.5～2周癥狀可自行緩解、消失。服用安坦后少數(shù)患者出現(xiàn)口干、視物模糊等，偶見心動(dòng)過速，調(diào)整藥物劑量后癥狀緩解，對(duì)藥物均能耐受。3討論Meige綜合征為法國Hewry Meige于1910年首先描述的一種局限性肌張力障礙疾病，臨床表現(xiàn)為眼瞼、面頰、下頜及頸部肌肉連續(xù)、非同步性痙攣收縮，呈面、頸部不自主的奇異運(yùn)動(dòng)，病因可能與大腦基底節(jié)區(qū)、丘腦損害導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)、膽堿能作用過度活躍有關(guān)，目前尚無根治的辦法[2～3]。臨床使用A型肉毒毒素治療局灶性肌張力障礙已有20余年，并取得一定的效果[4]。其機(jī)理為A型肉毒毒素選擇性作用于神經(jīng)末梢，阻滯突觸前膜乙酰膽堿的釋放，從而引起可逆性化學(xué)去神經(jīng)支配作用，緩解肌肉痙攣。但肉毒毒素注射僅為一種癥狀療法，間隔一定時(shí)間后需重復(fù)注射，部分患者頻繁追加注射可導(dǎo)致抗體的產(chǎn)生，從而影響治療效果[5]。臨床表現(xiàn)以眼瞼痙攣為主的患者注射后癥狀控制良好[6]，但針對(duì)以口下頜肌張力障礙的患者，因其累及舌肌、咽喉肌等深部復(fù)雜的小肌肉（如頦舌肌、二腹肌等），給注射帶來一定困難，為避免吞咽困難、構(gòu)音障礙等治療副作用產(chǎn)生，臨床上多依據(jù)操作者的經(jīng)驗(yàn)選取一些表淺肌肉進(jìn)行注射，治療效果極其有限，半數(shù)患者僅能達(dá)到部分緩解。為獲取更好的治療效果可采用肌電圖定位下深部小肌肉注射，但對(duì)于基層醫(yī)院人員及設(shè)備配備不足的情況下上述方法難以實(shí)現(xiàn)。安坦作為常用的中樞性抗膽堿藥，以阻斷膽堿受體而減弱紋狀體丘腦通路中乙酰膽堿的作用，從而減輕肌張力障礙的程度，對(duì)肌張力障礙疾病的治療效果已經(jīng)得到肯定[7]。2004年Balash Y等[8]提出針對(duì)Meige綜合征采用大劑量安坦治療為有效辦法（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），但在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)大劑量安坦治療常出現(xiàn)一些中樞性及外周的不良反應(yīng)，如幻覺、視物模糊、尿潴留等，最終導(dǎo)致患者不能耐受。

本研究發(fā)現(xiàn)，B組的臨床療效顯著優(yōu)于A組（P<0.05），療效持續(xù)時(shí)間長于A組（P<0.01），兩組患者注射A型肉毒毒素期間副作用均較為輕微，1.5～2周癥狀可自行緩解、消失。提示將肉毒毒素局部注射與小劑量安坦口服相結(jié)合治療Meige綜合征可取到較好的效果。實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)，采取上述治療后約80%的患者局部肌肉痙攣癥狀得到較大程度的緩解，同時(shí)使肉毒毒素平均注射間隔由2.5～3個(gè)月延長至3.5～5個(gè)月，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這與黃光等人[9]報(bào)道的在注射A型肉毒毒素的同時(shí)配合抗痙攣藥治療該病可加強(qiáng)治療效果、延長作用時(shí)間、減少單一用藥的毒副作用相一致。近年Saito T等[10]報(bào)道了3例Meige綜合征患者在阿立哌唑、肉毒毒素兩者基礎(chǔ)上聯(lián)合安坦治療（6～8 mg/日），通過2年的臨床觀察可獲得較佳療效，將肉毒毒素治療的有效期延長至3～6個(gè)月，與我們的研究結(jié)果類似。除此之外，重視提升操作者的注射技術(shù)及采取個(gè)體化的治療方案同等重要，使患者在獲取治療益處的同時(shí)盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，通過肉毒毒素局部注射與安坦口服相結(jié)合的治療方法，一方面可提高患者的療效，另一方面減少了患者每年肉毒毒素注射的次數(shù)，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低了肉毒毒素抗體產(chǎn)生的概率。遺憾的是我們目前入組樣本量偏小，觀察例數(shù)較有限，兩者長期聯(lián)合治療的副作用及遠(yuǎn)期有效率有待進(jìn)一步觀察，在今后的臨床工作中我們將繼續(xù)探索。參考文獻(xiàn)[1] 湯曉芙，王蔭椿.肉毒毒素臨床治療手冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：7887.

[2] Sakai T，Shikishima K，Kawai K，et al.[Meige's syndrome associated with basal ganglia and thalamic functional disorders][J].[Article in Japanese]Nihon Ganka Gakkai Zasshi，1998，102（11）：764770.

[3] 楊立青，吳升平.Meige綜合征的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013（15）：71097111.

[4] Czyz CN，Burns JA，Petrie TP，et al.Longterm botulinum toxin treatment of benign essential blepharospasm，hemifacial spasm，and Meige syndrome[J].Am J Ophthalmol，2013，156（1）：173177.e2.

[5] 萬新華.臨床實(shí)踐中肌張力障礙的診治難點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，2013，46（3）：145147.

[6] 杜偉，王凱悅，王為珍，等.7例眼瞼痙攣型Meige綜合征臨床誤診分析[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2012，12（1）：5759.

[7] 杜曉光，劉美萍，劉志輝，等.Meige綜合征14例臨床分析和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（4）：131132.

[8] Balash Y，Giladi N.Efficacy of pharmacological treatment of dystonia：evidencebased review including metaanalysis of the effect of botulinum toxin and other cureoptions[J].Eur J Neurol，2004，11（6）：361370.

[9] 黃光，湯曉芙.A型肉毒毒素加用抗痙攣藥治療Meige綜合征的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2002，15（3）：183184.

[10] Saito T，Katayama T，Sawada J，et al.Combination therapy for segmental craniocervical dystonia （Meige syndrome） with aripiprazole，trihexyphenidyl，and botulinum toxin：three cases reports[J].Neurol Sci，2015，36（2）：243245.endprint