促紅素與沙利度胺治療骨髓增生異常綜合癥療效分析

欒春來++++++孟君霞++++++何孜巖++++++唐廣++++++張曉南++++++陳杰甫

[摘要] 目的 探討、分析促紅素與沙利度胺治療骨髓增生異常綜合癥療效。方法 選取該院2008—2014年收治的60例骨髓增生異常綜合癥的患者，隨機(jī)分成兩組：聯(lián)合治療組和對照組。聯(lián)合治療組給予促紅素聯(lián)合沙利度胺，并配合對癥支持治療。對照組僅給予沙利度胺及對癥支持治療。結(jié)果 聯(lián)合治療組30例，其中15例基本緩解，7例部分緩解，5例進(jìn)步，3例無效，治療總有效率為90.0%；對照組30例，其中14例基本緩解，3例部分緩解，3例進(jìn)步，10例無效，治療總有效率為66.7%。兩組比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)為6，占總數(shù)的20.0%；而對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)為14例，占總數(shù)的46.7%。兩組對比，聯(lián)合治療組明顯少于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 促紅素與沙利度胺聯(lián)合應(yīng)用治療，可以顯著提高骨髓增生異常綜合癥治療有效率，具有重要的臨床意義，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 促紅素；沙利度胺；骨髓增生異常綜合癥；療效

[中圖分類號] R551.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2015）02（a）-0104-02

骨髓增生異常綜合征（MDS）主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞相對增生過多，且其中成熟和幼稚細(xì)胞形態(tài)異常[1]。目前認(rèn)為該類造血功能障礙是由于造血干細(xì)胞增殖分化異常，導(dǎo)致異常的骨髓增殖性克隆，進(jìn)而造成成熟和幼稚細(xì)胞形態(tài)異常。其發(fā)病因素可有多種如接觸苯、感染、自身因素等。其臨床表現(xiàn)多樣，緩慢進(jìn)行性貧血是其最常見癥狀，具體表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短?；颊叩挚沽γ黠@降低反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱，是由嚴(yán)重缺乏粒細(xì)胞造成的。目前針對該病治療方法不具備特異性，也沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。MDS谷氨酸衍生物沙利度胺， 其抗血管生成作用顯著 ，應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤[2]。紅系造血祖細(xì)胞（ CFUE）的集落生成率在應(yīng)用促紅素后顯著提高[3]。國內(nèi)有報(bào)道應(yīng)用聯(lián)合促紅素與強(qiáng)的松可提高骨髓增生異常綜合征療效，因此設(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)，旨在綜合探討和分析促紅素與沙利度胺聯(lián)合治療骨髓增生異常綜合癥的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院2008年7月—2014年5月60例骨髓增生異常綜合癥的患者，隨機(jī)分成兩組。聯(lián)合治療組30例，男性16例，女性14例，平均年齡（46.3±6.3）歲，其中難治性貧血（RA）患者18例，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RAS）患者5例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）患者2例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化（RAEBT）患者5例；對照組30例，男性17例，女性13例，平均年齡（45.6±6.8）歲其中難治性貧血（RA）患者13例，難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（RAS）患者5例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）患者5例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化（RAEBT）患者7例。全部患者均經(jīng)臨床骨髓穿刺，骨髓活檢和骨髓細(xì)胞染色體分析確診。兩組在性別、年齡比較差異具有可比性，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

皮下注射促紅素（益比奧，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20010001）3000單位，2次/周，HB在給藥4周后可見上升。當(dāng)紅細(xì)胞比容>40%時(shí)，本品的劑量應(yīng)減少為2000單位，2次/周皮下注射，以防止紅細(xì)胞過度增生。當(dāng)紅細(xì)胞比容36%可維持該劑量注射3～8個(gè)月。每晚睡前口服沙利度胺（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字9220613H2），以100 mg/d為初始劑量，然后每周以50 mg/d劑量遞增，維持劑量100～200 mg/d（根據(jù)患者自身情況而定）。聯(lián)合治療組給予促紅素聯(lián)合沙利度胺治療，而對照組僅給予沙利度胺，同時(shí)兩組均給予對癥支持治療[4]。

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

（1）參考MDS國際工作小組推薦標(biāo)準(zhǔn)[5]①完全緩解：骨髓檢查原始細(xì)胞<0.05，各系細(xì)胞無形態(tài)學(xué)改變和發(fā)育異常且比例正常；血象（絕對值至少保持2個(gè)月）：Hb>110 g/L；中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×109/L；血小板100×109/L，無原始細(xì)胞，無形態(tài)學(xué)異常。②部分緩解：較治療前骨髓原始細(xì)胞減50%或以上，或轉(zhuǎn)變?yōu)楦p的FAB亞型。③進(jìn)步：2個(gè)月內(nèi)病情無進(jìn)展，但未達(dá)到部分緩解。④無效：病情加重。治療總有效率=（完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+進(jìn)步人數(shù)）/本組總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)出現(xiàn)率：統(tǒng)計(jì)兩組治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（包括皮膚瘙癢，便秘，皮膚斑丘疹，深靜脈血栓）的例數(shù)，不良反應(yīng)出現(xiàn)率=出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)/本組總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

將所得的數(shù)據(jù)錄入SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對進(jìn)行整理分析，計(jì)量資料均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：聯(lián)合治療組的總有效率為90.0%，而對照組的總有效率為66.7%。兩組數(shù)據(jù)比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P<0.05，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 兩組治療療效比較

注：與對照組相比，△P<0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)出現(xiàn)率比較

聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)出現(xiàn)率為20.0%，而對照組的不良反應(yīng)出現(xiàn)率為46.7%。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P<0.05，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)出現(xiàn)率比較

注：與對照組相比，△P<0.05。

3 討論

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種克隆異常性疾病，其起源為造血干細(xì)胞，主要發(fā)生于老齡人群，表現(xiàn)為不明原因的慢性進(jìn)行性血細(xì)胞減少（全血細(xì)胞減少占絕大多數(shù)），有形態(tài)學(xué)發(fā)育異常的改變，有增多或正常骨髓造血細(xì)胞，在疾病過程可并發(fā)致死性感染和出血，且較易向急性髓系白血病轉(zhuǎn)變。有研究表明，MDS早期階段同時(shí)存在正常和異?？寺?，骨髓造血表現(xiàn)高增殖高凋亡，發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜；在晚期階段異?？寺≡鲋痴贾鲗?dǎo)，高增殖低凋亡的骨髓造血表現(xiàn)。其他研究表明，腫瘤壞死因子（TNF）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可由MDS骨髓的單核細(xì)胞可合成和分泌[6]。細(xì)胞凋亡受TNF調(diào)節(jié)，而疾病的進(jìn)展和預(yù)后與VEGF水平有密切關(guān)系。因此，減少骨髓細(xì)胞調(diào)亡，扶持正常克隆是早期低?；颊叩闹饕委熌康模灰种芕EGF，減少腫瘤血管新生則應(yīng)主要運(yùn)用與高?；颊邞?yīng)，防止其發(fā)展為急性白血病。細(xì)胞原癌基因突變或（和）、反轉(zhuǎn)錄病毒作用抑癌基因缺失或表達(dá)異常等因素可能與MDS發(fā)病有關(guān)[7]。但多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發(fā)生上述基因改變，而在RA、RAS早期MDS中較少，表明MDS患者發(fā)病原因尚難全部用基因突變解釋?？烧T導(dǎo)細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致MDS或其他腫瘤發(fā)生的還有是烷化劑、放射線等苯類芳香烴化合物、化療藥物，也可導(dǎo)致繼發(fā)性MDS。此外，MDS在中老年人中發(fā)病率較高，高齡可降低細(xì)胞內(nèi)修復(fù)基因突變功能使發(fā)病率升高。endprint

有研究提示，沙利度胺對Th2型細(xì)胞生成有顯著促成作用，且可同時(shí)產(chǎn)生抗TNF-α和抗VEGF雙重作用，從而使骨髓細(xì)胞的凋亡數(shù)目顯著減少，是理想的治療MDS藥物。Zorat等治療30例MDS患者時(shí)給予沙利度胺，不同程度地提高了10例患者血紅蛋白水平。促紅素（EPO）是一種活性糖蛋白，主要在腎臟分泌。對骨髓中紅系造血祖細(xì)胞產(chǎn)生作用，使其增殖、分化水平提高。應(yīng)用促紅素后紅系造血祖細(xì)胞（CFUE）的集落生成率顯著提高，可有治療慢性腎功能衰竭性貧血作用[8]。而有報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)化療加造血因子治療可以提高骨髓增生異常綜合征療效。為此，我們采用沙利度胺聯(lián)合促紅素治療髓增生異常綜合征患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組治療總有效率為90.0%；對照組治療總有效率為66.7%。兩組治療總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說明促紅素與沙利度胺聯(lián)合應(yīng)用相對于單用沙利度胺，確實(shí)能夠提高對骨髓增生異常綜合癥治療的療效。同時(shí)，聯(lián)合治療組治不良反應(yīng)出現(xiàn)率為20.0%；對照組不良反應(yīng)出現(xiàn)率為46.7%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說明促紅素與沙利度胺聯(lián)合應(yīng)用相較于單用沙利度胺更加安全。

綜上所述，促紅素與沙利度胺治療可以顯著提高骨髓增生異常綜合癥治療有效率，具有重要臨床意義，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-11-07）endprint