替羅非班所致血小板減少癥35例分析

曹丙峰周建華 劉慶霞

1.威海市文登中心醫(yī)院心內科，山東威海 264400；2.威海市文登中心醫(yī)院神經內科，山東威海 264400

隨著替羅非班在急性心肌梗死患者中的廣泛應用，其導致的血小板減少及出血事件越來越受到臨床醫(yī)生的關注。為探討替羅非班所致血小板減少癥的臨床特點、防治方法和預后，回顧分析于2008年1月—2014年6月在該院住院期間應用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的35例患者，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

35例患者中男性20例，女性15例，平均年齡（62.5±14.8）歲，其中24例為急性ST 段抬高型心肌梗死，11例為急性非ST段抬高型心肌梗死。所有患者既往均無血液系統(tǒng)疾病，應用替羅非班前血小板計數(shù)均在正常范圍。

1.2 方法

1.2.1 血小板減少癥的診斷標準 應用替羅非班后發(fā)生血小板計數(shù)（＜100 ×109/L），同時排除其他原因所致的血小板減少癥。根據(jù)血小板計數(shù)進行分度[1]，輕度（50-99 ×109/L），重度（20-49 ×109/L），極重度（＜20 ×109/L）。

1.2.2 替羅非班及其他抗栓藥物應用方案 鹽酸替羅非班氯化鈉注射液10 ug/kg 靜脈注射，然后以0.1 ug/(kg ·min)持續(xù)靜脈泵入，應用時間一般不超過36 h。同時常規(guī)應用阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素。

1.2.3 血小板檢測方法 采用sysmex XT1800i 全自動血細胞分析儀進行血小板計數(shù)檢測，應用替羅非班前、應用替羅非班后4～8 h常規(guī)進行血小板檢查，發(fā)現(xiàn)血小板減少后每8～12h復查直至恢復正常，出現(xiàn)出血并發(fā)癥時立即行血常規(guī)檢查。

2 結果

2.1 血小板減少癥發(fā)生及恢復情況

35例患者自應用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的平均時間為（6.5±5.8）h，最短時間為 3.5 h，最長時間為 29 h；血小板恢復正常的平均時間為（52.4±32.8）h，最長恢復時間為162 h；最低血小板計數(shù)平均值為 （72.4±30.5 ×109/L），其中輕度患者 29例，占82.9%，重度患者4例，占11.4%，極重度患者2例，占5.7%，血小板減少程度與初始血小板數(shù)值無關。

2.2 出血事件

35例患者中出血事件的總發(fā)生率為57.1%，輕微出血的發(fā)生率為48.6%，主要表現(xiàn)為皮膚出血點、皮下瘀斑、球結膜出血和牙齦出血；嚴重出血的發(fā)生率為8.6%，主要表現(xiàn)為泌尿道和消化道出血，無腦出血患者。

2.3 處理措施

輕度血小板減少癥患者，給予停用或減量應用替羅非班，繼續(xù)應用其他抗血小板藥物，密切監(jiān)測血小板計數(shù)及有無出血癥狀；重度患者，立即停用替羅非班，根據(jù)患者有無出血癥狀及冠狀動脈情況，決定是否停用其他抗血小板藥物，同時給予糖皮質激素或免疫球蛋白治療；極重度患者，立即停用替羅非班及其他抗血小板藥物，給予免疫球蛋白及輸注血小板治療，積極處理出血并發(fā)癥。所有患者均常規(guī)應用質子泵抑制劑預防消化道出血。

2.4 患者轉歸

1例患者住院期間死于心力衰竭，其余患者恢復良好，出院時血小板均恢復至正常范圍，出院后繼續(xù)口服阿司匹林、氯吡格雷治療，定期隨訪未再發(fā)生血小板減少情況。

3 討論

替羅非班所致血小板減少癥的發(fā)生率為0.5%～2%，但發(fā)生極重度血小板減少癥仍較為罕見，多數(shù)發(fā)生在用藥后24h內，一般停藥后平均2.1 d 血小板可恢復正常[2]。該組患者應用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的時間在6.5h左右，恢復正常時間在52.4h左右，并且發(fā)生時間越早的患者其血小板減少程度越重，恢復時間越長。由此可見，應用替羅非班后4～8h是血小板減少癥高發(fā)時間窗，無論有無出血癥狀，用藥后4～8h應常規(guī)行血小板計數(shù)檢查，此后每日復查，同時密切監(jiān)測患者有無出血癥狀，一旦出現(xiàn)血小板減少，應根據(jù)情況縮短血小板復查間期，同時給予積極處理。薈萃分析[3]顯示應用替羅非班后輕微出血增加1.7倍，嚴重出血的發(fā)生率無明顯增加，但如果并發(fā)血小板減少癥則出血發(fā)生率明顯增加。該組患者嚴重出血事件的發(fā)生率為8.6%，均發(fā)生于重度和極重度血小板減少癥的患者，因此應高度重視此類患者，盡早停用抗栓藥物及輸注血小板治療。

替羅非班所致血小板減少癥的發(fā)生機制可能為自身免疫反應，替羅非班與血小板膜蛋白IIb/IIIa 受體結合后可誘導其構象發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，被血漿中的抗體識別后，可導致血小板從血液循環(huán)中被清除，發(fā)生血小板減少癥[4]。該組患者中部分重度血小板減少病例應用免疫球蛋白后，血小板恢復時間明顯縮短，進一步證實了替羅非班所致血小板減少癥與自身免疫反應的關系。

該組患者同時應用低分子肝素，因此應與肝素誘導的血小板減少癥相鑒別。肝素誘導的血小板減少癥 （Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）較為常見，發(fā)生率約為 0.5%～5%[5]，按發(fā)病機制分為兩型，Ⅰ型是非免疫介導的一過性輕中度血小板減少，停用肝素后可自行恢復。II型由抗肝素-血小板因子4 復合物的抗體介導，其臨床表現(xiàn)主要為血小板減少，血栓栓塞和全身反應。目前普遍認可的HIT的診斷標準為美國2012年HIT 治療和預防指南推薦的4Ts 評分系統(tǒng)[6]。根據(jù)本組患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果，4Ts 評分均＜3分，基本可排除HIT的可能。

替羅非班所致血小板減少癥重在預防及早期發(fā)現(xiàn)，用藥前充分評估患者出血的風險和用藥的必要性[7]。輕度血小板減少或輕微出血，可不必停藥，臨床密切觀察，并給予對癥治療；發(fā)生嚴重血小板減少、嚴重出血或伴有血栓性血小板減少癥時，應首先停用替羅非班，必要時同時停用其他抗栓藥物，如血小板計數(shù)＜10 ×109/L，可考慮靜脈輸注血小板；對嚴重血小板減少癥的患者，停藥后如血小板持續(xù)不恢復，可給予免疫球蛋白治療[2]。部分學者建議對嚴重血小板減少癥可應用糖皮質激素治療[1]，但具體療效有待進一步觀察，下一步可通過進行前瞻性對照研究，以觀察糖皮質激素治療的有效性和安全性。同時目前薈萃分析[8]顯示冠脈內給予替羅非班可在不增加出血風險的基礎上，改善患者的短期預后，因此對行冠脈介入治療的患者替羅非班的應用途徑也是值得我們探討的問題。

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