MTA1基因與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進(jìn)展

[摘要]腫瘤從原發(fā)灶向周?chē)徑M織轉(zhuǎn)移擴(kuò)散是腫瘤致死的重要原因之一。研究胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌等腫瘤的轉(zhuǎn)移與MTA1基因的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，所有研究標(biāo)本中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中MTA1基因的表達(dá)率明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移腫瘤組織。說(shuō)明MTA1基因和腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且它的過(guò)表達(dá)水平與腫瘤侵襲深度與轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)。對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究是當(dāng)今醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的重大課題，該文對(duì)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因MTA1的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[作者簡(jiǎn)介]涂英華(1979.3-),女,廣西人,碩士,主治醫(yī)師,研究方向：腫瘤。

Research Progress of Correlation Between MTA1 Gene and Tumor Metastasis

TU Yinghua

Department of Medical Oncology (First Ward of Department of Oncology), Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi, 530011 China

[Abstract] One of the important reasons of tumor death is the metastasizing and spreading of tumor from primary tumor to adjacent tissue. During research of relationship between gastric cancer, liver cancer, bladder cancer, esophageal cancer, breast cancer, other tumor metastasis and MTA1 gene, it is found that among all the samples studied, the incidence rate of tumor tissue expression of MTA1 metastasis was significantly higher than that of non-metastatic tumor tissue, which means that MTA1 gene is closely related with tumor invasion and metastasis, and its over-expression was positively correlated with depth of tumor invasion and metastasis. Research of correlation of tumor metastasis is a major issue in today's health care field, so this study reviews the research progress associated with MTA1 genes in recent years.

[Key words] MTA1 gene; Tumor metastasis; Correlation

MTA1(metastasis-associated gene 1)即轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1，是最近發(fā)現(xiàn)并分離出的一類重要參與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，它能夠指導(dǎo)合成組蛋白去乙?；福种颇[瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄，并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞骨架、雄激素通路等途徑促進(jìn)腫瘤的侵襲與進(jìn)一步轉(zhuǎn)移 ［1］。MTA1基因?qū)⒊蔀榻窈竽[瘤診斷與評(píng)價(jià)預(yù)后的一個(gè)新手段，現(xiàn)就MTA1的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究作如下綜述。

1　MTA1基因

MTA1基因于1990年P(guān)encil等在研究鼠乳腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，后研究得出它與乳腺癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)。1994年，Toh等進(jìn)一步研究該基因，命名該基因?yàn)镸AT1，并測(cè)出了該基因的核苷酸序列和編碼蛋白質(zhì)的氨基酸序列。

2　MTA1基因與腫瘤

2.1　MTA1基因與胃癌

胃癌在我國(guó)發(fā)病率極高，臨床治療上常因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移而失敗。吳窮等 ［2］在研究胃癌時(shí)應(yīng)用半定量RT-PCR技術(shù)，首先確定了總RNA模板量和最適的RT-PCR循環(huán)數(shù)，然后分別測(cè)定了37例胃癌組織樣本MTA1基因mRNA在癌變組織與癌變周?chē)＝M織中mRNA的表達(dá)水平。37例胃癌組織樣本中，MTA1基因mRNA過(guò)度表達(dá)樣本有14例，占總樣本的37.8%。這些病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、胃癌浸潤(rùn)層次深，與剩余病例組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究顯示，腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸侵襲能力與MTA1基因的過(guò)度表達(dá)相關(guān)?；蜻^(guò)度表達(dá)，腫瘤的轉(zhuǎn)移概率大大增加。

2.2　MTA1基因與肝癌

肝癌組織中有轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞惡性增殖后會(huì)形成子灶，子灶具有極強(qiáng)的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞，具有很高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。林川等 ［3］用Northern雜交技術(shù)研究肝癌時(shí)，檢測(cè)了肝臟癌變組織及癌變周?chē)M織MTA1基因mRNA表達(dá)情況。

2.3　MTA1基因與膀胱癌

汪盛等 ［4］研究MTA1基因時(shí)，通過(guò)RT-PCR技術(shù)測(cè)定了34例膀胱癌標(biāo)本中MTA1基因mRNA表達(dá)的相對(duì)水平。實(shí)驗(yàn)分為兩組，一組檢測(cè)膀胱癌癌變部位，另一組檢測(cè)癌變周?chē)M織基因表達(dá)情況。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTA1基因mRNA在膀胱癌標(biāo)本和癌旁正常黏膜標(biāo)本中均呈現(xiàn)不同程度的表達(dá)，其中有38.3%的標(biāo)本MTA1基因過(guò)度表達(dá)。研究時(shí)還發(fā)現(xiàn)，34例膀胱癌標(biāo)本中有8例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而其中5例MTA1基因過(guò)度表達(dá)（62.5%）；而分析其余26例膀胱癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)只有7例過(guò)度表達(dá)，表達(dá)率大大降低。由此表明，膀胱癌的轉(zhuǎn)移能力與MTA1基因mRNA的表達(dá)可能呈正相關(guān)。

2.4　MTA1基因與食管癌

王俊平等利用免疫組化SP法研究MTA1基因，他們測(cè)定的組織有48例食管癌組織及其癌旁正常組織。對(duì)比食管癌癌變組織和癌變周?chē)＝M織，發(fā)現(xiàn)前者M(jìn)TA1基因的表達(dá)率顯著高于后者。部分食管癌組織還出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且其MTA1表達(dá)率明顯高于未轉(zhuǎn)移組織。

Toh等人研究MTA1基因時(shí)用到RT-PCR技術(shù)，他們以47例外科切除的食管鱗狀細(xì)胞癌組織為材料，檢測(cè)了其中基因MTA1表達(dá)水平。結(jié)果顯示，有16例食管癌患者的癌組織MTA1基因mRNA表達(dá)過(guò)度，占總標(biāo)本的34.0%。過(guò)度表達(dá)MTA1基因mRNA的16例患者中，更有12例患者癌細(xì)胞已浸潤(rùn)至外膜甚至鄰近組織；而無(wú)過(guò)度表達(dá)的其余31例食管癌患者只有13例發(fā)生了浸潤(rùn)，且在基層以內(nèi)。所以，MTA1基因可能增加了食管癌腫瘤向外浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率，大大增加癌變組織繼續(xù)惡性增殖的可能性。

2.5　MTA1基因與乳腺癌

Pencil等最開(kāi)始用Northern雜交技術(shù)研究MTA1基因，他們分別測(cè)定了該基因在人和鼠乳腺癌中的表達(dá)情況。他們發(fā)現(xiàn)，鼠乳腺癌中未轉(zhuǎn)移株和轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中基因的表達(dá)率竟有著4倍差距；在人類組別中，這一數(shù)據(jù)同樣達(dá)到驚人的4倍。在人非轉(zhuǎn)移細(xì)胞株，浸潤(rùn)細(xì)胞株和轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中MTA1基因的表達(dá)水平之比為1:2:4。這表明鼠和人類腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與MTA1基因表達(dá)水平有關(guān)。

2.6　MTA1基因與前列腺癌

與其他癌變組織幾乎一樣，前列腺癌變組織中MTA1基因也會(huì)選擇性地過(guò)表達(dá)。Hofer等利用300例前列腺樣本，1940個(gè)組織塊分析前列腺DNA微陣列，運(yùn)用免疫組化法檢測(cè)MTA1蛋白的表達(dá)水平。觀察發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移癌MTA1基因的陽(yáng)性表達(dá)率為83%，明顯高于平均水平而良性組織和局限性前列腺癌的陽(yáng)性率分別僅為25%和63%。

2.7　MTA1基因與喉癌

王會(huì)河 ［6］等通過(guò)半定量RT-PCR技術(shù)研究了肺癌中MTA1基因的表達(dá)。結(jié)果表明，喉癌原發(fā)灶中MTA1基因在的表達(dá)率高達(dá)43.2%，證實(shí)了文獻(xiàn)所述。30例患者中有8例轉(zhuǎn)移者無(wú)一例外都呈現(xiàn)出高表達(dá)（100%），而無(wú)轉(zhuǎn)移者高表達(dá)率僅為22.7%（5/ 22），說(shuō)明MTA1基因高表達(dá)對(duì)喉癌的轉(zhuǎn)移可能有促進(jìn)作用。

2.8　MTA1基因與骨肉瘤

李新志等 ［7］做了相關(guān)研究。他們的研究材料是高低轉(zhuǎn)移的骨肉瘤細(xì)胞株，通過(guò)RT-PCR技術(shù)檢測(cè)兩組細(xì)胞株中基因表達(dá)存在的差異。結(jié)果表明，對(duì)比高低轉(zhuǎn)移組，前者M(jìn)TA1基因的表達(dá)率明顯高于后者，初步證實(shí)了MTA1基因有一定的促進(jìn)轉(zhuǎn)移作用。制作能完全表達(dá)MTA1基因的質(zhì)粒，將其轉(zhuǎn)移、插入到低轉(zhuǎn)移或未轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中培養(yǎng)，經(jīng)多次分散培養(yǎng)后，篩選出了高轉(zhuǎn)移的細(xì)胞株，進(jìn)一步證明了MTA1基因的促轉(zhuǎn)移作用。

2.9　MTA1基因與肺癌

A Saki H等人 ［8］研究了MTA1基因mRNA在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）標(biāo)本中的表達(dá)情況，表明Ⅱ～Ⅳ期的NSCLC MTA1基因mRNA表達(dá)水平（3.464±3.673）明顯高于Ⅰ期NSCLC（1.613± 2.432，P=0.015），T4 NSCLC（4.376±4.168）又明顯高于T2 NSCLC (2.047±1.898，P=0.269)及T1 NSCLC（1.965±2.147，P=0.351），發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC (4.241±3.757)明顯高于未轉(zhuǎn)移的(P= 0.0168)。因此，NSCLC的侵襲與轉(zhuǎn)移和MTA1基因mRNA的表達(dá)密切相關(guān)。

2.10　MA1基因與口腔鱗癌

口腔中的惡性腫瘤以口腔鱗癌（OSCC）最為常見(jiàn)，多個(gè)基因的異常表達(dá)都可能導(dǎo)致OSCC的發(fā)生。王永霞等 ［9］探討了MTA1 mRNA的表達(dá)與口腔鱗癌發(fā)生與轉(zhuǎn)移的潛在聯(lián)系。他們采用了免疫組織化學(xué)法研究MTA1基因，檢測(cè)了相關(guān)標(biāo)本中基因的表達(dá)水平。他們用到的標(biāo)本包括20例正?？谇火つ?biāo)本、15例口腔黏膜白斑標(biāo)本和45例口腔鱗癌組織標(biāo)本。結(jié)果表明，口腔黏膜白斑比正常口腔黏膜中MTA1基因的表達(dá)率要高（P﹤0.01），而三者中表達(dá)率最高的當(dāng)屬口腔鱗癌標(biāo)本，且比其余二者高出不少。

3　結(jié)語(yǔ)

惡性腫瘤患者多死于腫瘤的轉(zhuǎn)移，是威脅人類生命健康的一大殺手。腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移成為治愈腫瘤患者的最大障礙，研究腫瘤的轉(zhuǎn)移具有至關(guān)重要的作用，也是當(dāng)今醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重大課題之一。腫瘤轉(zhuǎn)移的研究越來(lái)越受到關(guān)注，隨著分子生物學(xué)的廣泛應(yīng)用，其也不斷有重大突破。MTA1基因是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，雖然其確切作用機(jī)制目前還不完全清楚 ［10］，但已有許多資料與研究表明MTA1基因的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。相信在不久的將來(lái)，隨著研究進(jìn)一步深入，我們將一步步揭開(kāi)MTA1基因的完整作用機(jī)制。屆時(shí)，MTA1基因有望成為腫瘤診斷與治療重要參考指標(biāo)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。